A IDADE DA DOLLY

 Biol. Ursula Matte


Qual a idade da Dolly? A pergunta pode parecer apenas curiosidade mas tem sua importância determinada pelo crescente direcionamento dos experimentos de clonagem. Qualquer que seja a aplicação da clonagem de animais ou seres humanos, a longevidade do indivíduo clonado é uma questão que deve ser esclarecida a priori.

A Dolly teria o número de anos complementares aos do indivíduo que lhe deu origem? Ou seja, se uma ovelha vive 15 anos e aquela de onde foi retirada a célula que deu origem à Dolly já tinha, por exemplo, 7 anos, então Dolly teria ainda 8 anos de vida.

Por outro lado, Dolly foi um embrião, que teve um período de gestação normal e passou, até agora, por todos os períodos de desenvolvimento no seu tempo e seqüência normais. Logo, por que não deveria viver o mesmo número de anos que uma ovelha normal, isto é, 15 anos?

Esses raciocínios, apesar de lógicos podem não corresponder à realidade. O que determina a longevidade de um organismo? Certamente fatores genéticos e ambientais. É preciso reconhecer que um organismo envelhece porque suas células envelhecem, isto é, cessam os processos de divisão e elas começam a morrer. Estes eventos são específicos para cada tipo celular. Os neurônios, por exemplo, são células que não se dividem após a vida embrionária porém não morrem com freqüência. Por outro lado, células epiteliais se dividem com freqüência mas têm uma vida média de algumas semanas. Os estímulos que levam uma célula a morrer nessas condições ainda são pouco conhecidos porém sabe-se, desde a década de 70, que os telômeros estão envolvidos com o número de divisões que uma célula é capaz de realizar.

Telômeros correspondem às extremidades do cromossomo. Eles são constituídos por seqüências repetidas in tandem que conferem ao cromossomo uma certa estabilidade. Cromossomos que perderam os seus telômeros têm uma tendência a se ligarem a outros cromossomos ou então a degenerarem. A cada divisão celular, entretanto, partes dos telômeros vão sendo perdidas e ao longo do tempo, os telômeros vão encolhendo. Existe um limite a partir do qual a célula deixa de se dividir, provavelmente para preservar o resto de telômero que ainda existe nos seus cromossomos. Observou-se que algumas linhagens celulares imortais, isto é, que nunca param de se dividir, como as células do testículo humano e células cancerosas, possuem uma enzima, chamada telomerase, que repõe os fragmentos teloméricos perdidos durante a replicação. Observou-se que o telômero de células cancerosas não é maior que o de células normais, apenas ele é estável, ou seja, não diminui durante os ciclos de replicação, ou melhor, diminui mas é reconstituído pela telomerase. O gene para telomerase está presente em todas as células humanas mas na maioria delas ele não é expresso.

O tamanho da região telomérica é controlado pela atividade da telomerase e indica quantos ciclos de replicação uma célula ainda tem. A atividade da telomerase varia durante as fases de desenvolvimento do indivíduo, sendo expressa por mais tempo em alguns tecidos do que em outros e, em determinados casos, por toda a vida. O tamanho dos telômeros e a atividade telomerásica ainda podem estar relacionados aos eventos de morte celular programada (apoptose), no qual linhagens celulares morrem em certas fases do desenvolvimento para dar origem a novas células.

Assim, pode-se imaginar que em um zigoto o tamanho dos telômeros é máximo e a atividade da telomerase é capaz de mantê-los assim até um certo estágio do desenvolvimento. À medida que iniciam os processos de diferenciação celular, há uma modulação da atividade telomerásica, de modo que após o nascimento apenas alguns tecidos continuam a expressá-la. Da mesma forma, o tamanho dos telômeros também varia entre cada tecido, originando um número potencial de divisões que cada um deles terá ao longo da vida.

Portanto a resposta para a pergunta inicial está no tamanho dos telômeros da célula que originou a Dolly. Aquela célula de glândula mamária retirada de uma ovelha adulta tinha potencial para quantos ciclos de replicação? Ao sofrer um processo de desdiferenciação e voltar ao estágio de zigoto, esta célula recuperou a sua atividade telomerásica. Porém provavelmente não foi capaz de repor as porções de telômero que já haviam sido perdidas nos seus ciclos de divisão anteriores. Dessa forma, o tamanho inicial dos telômeros não foi máximo e não há como garantir que esse indivíduo terá uma longevidade normal. Devido às características peculiares do seu desenvolvimento é possível inclusive que Dolly apresente um processo de senescência acelerado pois o envelhecimento é um aspecto do desenvolvimento, que além de envolver mecanismos multifatoriais, está sujeito a mecanismos extremamente precisos de regulação gênica. Afinal, os genes homeóticos, responsáveis pela coordenação dos processos de desenvolvimento, foram reativados e não se sabe que conseqüências isso poderá ter, ainda que tenha originado um organismo fenotipicamente normal.

O acompanhamento da Dolly permitirá o esclarecimento de várias questões que devem ser levadas em conta quando se pensa no uso da clonagem para criação de rebanhos e no caso da clonagem de seres humanos, não considerando os aspectos éticos deste tipo de experimento. Do ponto de vista da genética do desenvolvimento este tipo de experimento oferece uma possibilidade única de estudar os mecanismos de controle da diferenciação celular, demonstrando como um indivíduo altamente diferenciado pode se originar de uma única célula. Também pode ser de grande utilidade para estudos sobre regeneração, em que se poderia tornar um grupo de células novamente indiferenciadas e totipotentes no sentido de recompor um membro ou órgão perdido, por exemplo. Além disso, estudos sobre as alterações do controle da expressão gênica resultantes de extensos ciclos de replicação pode contribuir para explicar algumas modificações nas vias de desenvolvimento observadas em células cancerosas.

Atualmente existem evidências de que o processo de envelhecimento da Dolly é realmente alterado, pois verificam-se sinais de envelhecimento precoce.
 

Agradecimento:
Profa. Dra. Vera Lúcia Valente Gaiesky e suas aulas de biologia do desenvolvimento.

Obs.: Este texto foi incluído na página de Bioética em 21 de julho de 1999. A ovelha Dolly foi morta em 14 de fevereiro de 2003 devido a sérios problemas de saúde, especialmente uma infecção pulmonar de difícil controle. Ela morreu com uma idade cronológica de 6 anos e 7 meses. A ovelha Bellinda, que forneceu a célula mamária cujo núcleo foi utilizado no processo de clonagem tinha 6 anos de idade. Se a hipótese de envelhecimento cumulativo fosse considerada, a Dolly morreu com 12 anos e 7 meses. Vale lembrar que o tempo médio de vida de uma ovelha é de 12 anos, com uma variação entre 10 a 15 anos. (JRG 15/02/2003)


Notas Explicativas
A apoptose, um tipo especial de morte celular programada, caracterizada por fragmentação do núcleo (pela ação de endonucleases), é comumente observada em processos de embriogênese, metamorfose e turn over celular. No caso da diferenciação é preciso que algumas células morram para dar lugar a outras linhagens celulares. A morte celular programada também está ligada a eventos de senescência. Neste caso, os mecanismos sugeridos envolvem uma limitação no número de divisões celulares, causada principalmente por uma redução no tamanho dos telômeros.

Determinação é o processo que inicia o desenvolvimento de uma célula rumo a um tipo celular específico, entre as várias possibilidades para as quais é competente. A determinação é o evento no qual células com um genótipo idêntico começam a apresentar fenótipos diferenciados. Acredita-se que vias distintas de diferenciação sejam determinadas pela ativação de genes específicos em certas células, num determinado estágio do desenvolvimento.

Genes homeóticos são genes essenciais ao desenvolvimento, pois especificam a identidade e o arranjo espacial dos segmentos do corpo. O padrão de ativação diferencial, em que o produto de um gene homeótico inibe a expressão de outro é responsável pela diferenciação dos tecidos que compõem um organismo multicelular. Genes homeóticos são genes master, cujos produtos controlam a expressão de outros genes. Eles possuem uma região altamente conservada entre várias espécies de animais, tão distantes quanto moscas e camundongos, chamada de homeobox. Esta região codifica uma sequência de 60 aminoácidos, denominada homeodomínio cuja função é reconhecer e se ligar a sequências específicas de DNA, exercendo uma ação regulatória da expressão dos genes regulados pelos genes homeóticos.



Material de Apoio Genética
Página de Abertura Bioética

Texto incluído em 21/07/1999 e altualizado em 14/02/2003
(c)Matte/1998