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PRINCIPAIS PROJETOS
O Laboratório e o que fazemos

O FisCel é um centro multidisciplinar de Pesquisa, Ensino e Extensão. Embora suas atividades principais sejam voltadas à pesquisa científica aplicada, como é o caso do Projeto LipoCardium (tratamento de aterosclerose sem cirurgia), os conhecimentos gerados são redirecionados para o Ensino de Graduação e Pós-Graduação. Além disso, o Laboratório presta serviços à comunidade através de duas atividades mistas de Extensão-Pesquisa que são o Programa “Cuide-se em Forma” para pacientes HIV positivos doentes de AIDS e o ProICEM, uma parceria com a Secretaria da Educação do Estado do Rio Grande do Sul através da qual alunos da rede pública de Ensino Médio vêm à Universidade para aprender a desenvolver seus próprios projetos de pesquisa científica. No ProICEM, professores das escolas engajadas recebem nivelamento e treinamento específico para atividades de pesquisa científica em todas as áreas do conhecimento.

  • O que você vai encontrar aqui. Em nosso site, você poderá acompanhar o andamento de nossas atividades de pesquisa, nossas novas descobertas, referências técnicas e informações para o público em geral a respeito dos estudos relacionados com nosso trabalho (por exemplo, doenças cardiovasculares, AIDS e atividades voltadas ao Ensino Médio), além de dicas e orientações importantes a respeito de sua saúde (atividade física, nutrição, quando a preocupação com seu peso ou pressão arterial devem parar no consultório médico). Você poderá também inscrever-se em alguns de nossos programas abertos ao público e trocar informações com nosso pessoal especializado. O coordenador de nossas atividades é o Professor Paulo Ivo Homem de Bittencourt Júnior, que está à disposição para maiores esclarecimentos.

 

  • O que nós estamos fazendo. A seguir, você entenderá melhor o que são prostaglandinas, proteínas de choque térmico, doenças cardiovasculares, diabetes mellitus, enfim, os assuntos que são objeto de nossas investigações. Encontrará, também, um pequeno resumo de nossas pesquisas e a história de nosso grupo. Detalhes mais específicos podem ser encontrados nas outras páginas e links de nosso Laboratório. Obrigado por visitar-nos!

 

  • Veja as atividades recentes de nosso grupo no programa "CONHECENDO A  UFRGS" da UFRGS-TV de junho de 2012. Clique na imagem abaixo para assistir ao vídeo no YouTube.

 

Conhecendo a UFRGS - FISCEL

 

 

 

  • Veja o vídeo do CNPq a respeito das pesquisas com animais experimentais. Clique na imagem abaixo para assistir ao vídeo no YouTube.

                Miniatura

  • E, se você gosta de ciência, não deixe de assistir a esse vídeo. Clique na imagem abaixo para assistir ao vídeo no YouTube.

 

 

                  

 

As atividades de pesquisa de nosso grupo concentram-se no estudo do papel das prostaglandinas (PGs) e de proteínas de choque térmico (HSP, do Inglês, heat shock proteins) em vários sistemas fisiológicos. PGs são autacoides (uma espécie de hormônios de ação local) com atividade biológica extremamente potente mesmo em concentrações muito baixas. PGs são produzidas por praticamente todas as células de mamíferos e são responsáveis por várias ações bastante conhecidas, como a dor, inflamação, febre, regulação da coagulação do sangue, dentre outras. Drogas do tipo aspirina (anti-inflamatórios não esteroides, os AINEs) tornaram-se ferramentas farmacológicas de escolha como anti-inflamatórios, antipiréticos e analgésicos justamente porque inibem a síntese de PGs em vários tecidos. Ao contrário, outras PGs, como as PGs ciclopentenônicas (CP-PGs), são anti-inflamatórias e constituem a base para tratamento de doenças cardiovasculares sem cirurgia desenvolvido no FisCel.

Embora as PGs tenham sido descobertas na década de 1930, somente a partir da década de 1970 é que sua participação em eventos, como a artrite reumatoide, a proliferação de células normais e tumorais, inflamação em geral, coagulação sanguínea, regulação da ovulação e trabalho de parto, passou a ser compreendida. À medida que a fisiologia das PGs passou a ser desvendada, novos usos para drogas “velhas” passaram a ser dados. Vejamos o exemplo clássico da aspirina. Existem relatos, em muitas civilizações, por séculos e séculos, dos efeitos curativos do extrato da casca do salgueiro-chorão branco (Salix alba), que já era utilizado na Inglaterra contra a febre desde a metade do século XVIII. Em 1829, seu princípio ativo (a salicilina, um derivado do álcool salicílico) foi isolado na forma pura e, em 1875, Hoffman, um químico da Bayer, produziu um derivado mais potente, o ácido acetilsalicílico (AAS) que foi introduzido na medicina em 1899 com o nome de aspirina, nome que deriva de um gênero de plantas (Spiraea) de onde se extraía o princípio ativo. Hoje, além do uso curativo contra a dor e febre, a aspirina, em pequenas doses diárias, é utilizada na prevenção de acidentes vasculares (por causa de seu efeito antitrombótico) e câncer cólon-retal. Na verdade, como as células necessitam de PGs para se proliferarem, o bloqueio da biossíntese dessas substâncias, por drogas do tipo aspirina, está associado à redução de risco de ocorrência de vários tipos de cânceres em humanos.

As PGs podem ser também utilizadas de maneira farmacológica, ou seja, administradas em doses suprafisiológicas com a intenção de cura. É o caso das PGs do tipo E (PGE1 e PGE2 e seus derivados, por exemplo) que reduzem a secreção de ácido pelo estômago e apresentam efeito protetor sobre a mucosa gástrica. Outro exemplo são as PGs ciclopentenônicas (CP-PGs), como a PGA2, PGJ2, Δ12-PGJ2 e 15-desóxi-Δ12,14-PGJ2, que possuem uma poderosa atividade antiproliferativa contra tumores e vírus. Quando utilizadas em doses farmacológicas, as CP-PGs induzem a produção de uma classe especial de proteínas antiestresse chamadas de proteínas de choque térmico (as HSPs). Como as HSP são citoprotetoras, as CP-PGs também induzem citoproteção em todas as células já testadas.

Nosso Laboratório explora algumas das propriedades das CP-PGs em diferentes campos da pesquisa científica. Por exemplo, o efeito anti-inflamatório, citostático, citoprotetor e modulador do metabolismo lipídico das CP-PGs levou-nos ao desenvolvimento de LipoCardium, uma formulação farmacêutica que desobstrui as coronárias e outros vasos sanguíneos sem a necessidade de cirurgia. Por outro lado, CP-PGs, quando produzidas em altas concentrações no plasma de pacientes com câncer em estágios terminais, podem levar à imunossupressão e agravamento do estado metabólico geral provocando a morte. Por isso, outra linha de estudos de nosso Laboratório é o manuseio de CP-PGs por células imunológicas em indivíduos com câncer. Como o exercício físico, a exemplo do que fazem as CP-PGs, também provoca um certo nível de estresse celular, este tipo de atividade física induz, por consequência, a síntese de HSPs no músculo e em outros tipos celulares. A expressão de HSPs (uma ocorrência que também tem efeito antiviral) em células imunológicas está sendo explorada em nossos estudos contra a AIDS. Nosso objetivo é determinar a carga e o tipo de exercício físico que bloqueie a proliferação do HIV estimulando o sistema imunológico.

Como a Ciência, felizmente, caminha sempre a passos largos, as informações contidas em nosso site também são modificadas e acrescidas de novos conhecimentos a todo instante. O conteúdo aqui apresentado (especialmente no que diz respeito a orientações na área de doenças cardiovasculares, nutrição, atividade física e AIDS) foi especialmente preparado para esclarecer alguns assuntos que são motivo de muitas dúvidas por parte do público em geral. Tem como finalidade também auxiliar em novas pesquisas relacionadas com nossa área de atuação. Entretanto, lembre-se que muitos de nossos resultados ainda estão em fase de experimentação. Portanto, as informações aqui contidas jamais dispensam as visitas a seu médico ou Posto de Saúde mais próximo de sua residência. De qualquer forma, se você tiver dúvidas, críticas ou sugestões que possam melhorar a qualidade dos serviços que prestamos, por favor, não hesite: escreva pra gente!

Breve histórico de nosso grupo

Os trabalhos de investigação de nosso Laboratório tiveram início a partir de estudos desenvolvidos sob a orientação do Prof. Dr. Rui Curi do Grupo de Metabolismo Celular e sua Regulação do Departamento de Fisiologia e Biofísica do Instituto de Ciências Biomédicas da USP, em São Paulo, em 1987. Naquela época, demonstramos a importância das PGs na ativação do processo de proliferação celular. Como conseqüência, observamos o bloqueio do desenvolvimento de certos tipos de tumores in vitro e in vivo (em ratos portadores do tumor de Walker 256) por antiinflamatórios não-esteróides do tipo aspirina. Essas drogas, não apenas reduzem a taxa de crescimento tumoral, como também melhoram a performance do sistema endócrino e imunológico dos animais, aumentando a secreção de insulina (que cai dramaticamente nesse modelo de câncer), reduzindo a caquexia e aumentando o ganho de peso e ingestão alimentar. Posteriormente, observamos que, durante o processo de ativação para a proliferação celular em modelos de células normais e transformadas, existe o disparo da síntese de PGs específicas que direcionam a célula para a fase S do ciclo celular. Além disso, as PGs são capazes de modular a lipogênese durante o processo de proliferação celular, levando a um aumento bastante precoce (cerca de 4 horas após a ativação) na síntese de lípides específicos como colesterol, fosfolípides e precursores de mediadores químicos como ácidos graxos poliinsaturados, muito antes de as células entrarem em fase S.

Em colaboração com a Profa. Maria Gabriella Santoro, no Consiglio Nazionale delle Ricerche e na II Università degli Studi di Roma “Tor Vergata” (1993-1994), estudamos o mecanismo de eliminação de CP-PGs antiproliferativas presentes em células tumorais resistentes aos tratamentos com substâncias antiproliferativas. Como mencionado acima, o efeito das CP-PGs depende da expressão de proteínas de choque térmico (HSPs) por estas PGs. Por isso, estudamos também outras manifestações induzidas pelo estresse celular e regulação do metabolismo lipídico por CP-PGs quando da indução de proteínas de choque térmico. Observamos que existe uma relação direta entre a resistência ao tratamento com CP-PGs, a expressão de HSPs e a expressão da ATPase de S-conjugados de glutationa (bomba GS-X/MRP) que exporta conjugados de glutationa com substâncias eletrofílicas (como as CP-PGs) causando resistência dos tumores à quimioterapia.

Outros estudos desenvolvidos por nosso grupo ainda da década de 1990 foram o efeito inibitório da PGE2 sobre a secreção de insulina que se dá diretamente sobre as células beta das ilhotas de Langerhans: impedindo o fechamento dos canais de potássio sensíveis ao ATP nestas células quando cultivadas. Um desdobramento destes trabalhos e dos estudos primordiais do Prof. Curi sobre a lipogênese e destino de lípides em células imunológicas foi a demonstração da existência de um fenômeno singular em células eucarióticas: a transferência intercelular de lípides entre células circunvizinhas. Um de nossos primeiros achados nesse sentido foi a transferência de colesterol de macrófagos para linfócitos que aparentemente reprime a atividade proliferativa dos linfócitos aceptores. Estes trabalhos levaram nosso grupo a formular um projeto PRONEX (MCT/MEC) liderado pelo Prof. Curi, em São Paulo, onde passamos a investigar interações mediadas pela transferência de lípides entre diferentes tipos celulares, a saber, células β do pâncreas, enterócitos, macrófagos, linfócitos, neutrófilos, células tumorais, adipócitos e músculo esquelético. Para isso, foi montada uma grande rede nacional de pesquisa envolvendo vários laboratórios parceiros localizados em diferentes universidades brasileiras e estrangeiras sendo que os resultados obtidos foram direcionados à formulação de dietas específicas (Nuteral, Fortaleza) e à geração de novos conhecimentos e patentes na área do metabolismo celular.

Nosso Laboratório sempre esteve alinhado em colaborações com o Laboratório de Espécies Ativas do Oxigênio da UFRGS, dirigido pelo saudoso Prof. Antonio Andréa Belló e com o Laboratório de Fisiologia Cardiovascular da UFRGS, liderado pela Profª. Maria Cláudia Costa Irigoyen, com quem ainda mantemos intensa relação científica. Os resultados destas interações, que incluíram o Laboratório de Hemodinâmica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (Prof. Waldomiro Carlos Manfroi) e o Setor de Cirurgia Torácica do Pavilhão Pereira Filho da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre (Prof. Paulo Francisco Guerreiro Cardoso), consolidaram-se através de vários projetos temáticos de equipe financiados pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul (Fapergs) e pelas Pró-Reitorias de Pesquisa (Propesq) e de Pós-Graduação (PROPG) da UFRGS. Destas investigações conjuntas resultaram trabalhos sobre a relação entre o estresse celular, a expressão de HSPs e as defesas antioxidantes naturais durante a síndrome da injúria por reperfusão pós-isquêmica no coração e pulmão, com vistas ao desenvolvimento e otimização de técnicas utilizadas em transplantes pulmonares e intervenções de bypass cardiovascular em humanos. Na sequência destes trabalhos, iniciamos estudos com portadores da hemoglobina Porto Alegre (HbPA), uma variante rara das hemoglobinas humanas, na qual seus portadores apresentam o dobro de glutationa intracelular em seus eritrócitos, o que sugere um efeito protetor antioxidante para esses indivíduos. Os estudos com animais hipertensos e com animais portadores de aterosclerose (que desenvolvem doença coronariana obstrutiva e apresentam acidentes vasculares encefálicos) levaram ao depósito da patente do LipoCardium, uma formulação farmacêutica à base de CP-PGs que promove a regressão completa da doença nos animais testados. Finalmente, trabalhos em colaboração com o Grupo de Ergonomia do Laboratório de Otimização de Produtos e Processos (LOPP), vinculado ao Programa de Pós-Graduação em Engenharia de Produção (PPGEP) da UFRGS e liderado pela Profª. Lia Buarque de Macedo Guimarães, têm permitido levarmos os conhecimentos da Fisiologia Humana para empresas do Estado que visam à melhor adaptação de trabalhadores a turnos de trabalho e desenvolvimento de equipamentos de segurança baseados na real capacidade de esforço físico e mental por trabalhadores de diferentes setores da atividade humana.

As Frentes de Trabalho

Os trabalho de pesquisa do FisCel impulsionam as demais atividades do grupo. É a partir da exploração da Fisiologia Celular que chegamos a resultados aplicados que estão voltados ao desenvolvimento de fármacos para o sistema cardiovascular, novas estratégias para treinamento físico direcionado a pacientes imunodeprimidos e dietas balanceadas indicadas para diferentes situações patológicas. O conhecimento gerado por estes trabalhos alicerça o treinamento de alunos e professores da rede de Ensino Médio através do Projeto Iniciação Científica no Ensino Médio (PROICEM), bem como subsidia a formação de bons professores universitários dentre os componentes da equipe. São os resultados de nossa experimentação com células e animais de laboratório que geram também as atividades extensionistas e a prestação de serviços à comunidade. Conheça, então, os estudos que fazem o nosso Laboratório ter a cara que tem.

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» Efeito das prostaglandinas ciclopentenônicas sobre o metabolismo lipídico na aterosclerose: tratamento não-cirúrgico de doenças cardiovasculares (LipoCardium)

Estudos de nosso grupo mostraram que prostaglandinas ciclopentenônicas (CP-PGs) desviam o metabolismo lipídico de macrófagos inflamatórios e macrófagos-foam cells no sentido da síntese de fosfolípides, em detrimento da síntese de colesterol e ésteres de colesterol. Isso levou ao desenvolvimento de uma terapia à base de CP-PGs direcionadas especificamente ao endotélio vascular doente que leva à redução total do acúmulo de lípides nos vasos de camundongos ateroscleróticos. Trata-se do LipoCardium, uma tecnologia inteiramente nacional desenvolvida e patenteada por nossa equipe de trabalho com recursos provenientes da própria Universidade e de agências de fomento como a Fapergs e MCT/MEC (Pronex).

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» Expressão de proteínas de choque térmico no exercício físico: implicações para a performance do sistema imunológico em pacientes normais e portadores de HIV-AIDS

O exercício físico é fonte de estresse celular moderado que leva à indução de proteínas de choque térmico (HSP). Por sua vez, as HSP são citoprotetoras e bloqueiam a transcrição de genes dependentes do fator nuclear NF-κB. Assim, o exercício físico de resistência, quando em “doses” adequadas, é capaz de bloquear a proliferação do HIV e melhorar a performance imunológica de pacientes portadores de deficiências imunológicas. O objetivo dos projetos vinculados a esta linha de pesquisa é estabelecer o mecanismo de indução de HSP durante o exercício físico e a carga de exercício adequada a cada tipo de paciente submetido a programas de treinamento específicos, como no Projeto “Cuide-se em Forma” que é direcionado a pacientes HIV positivos e doentes de AIDS previamente inscritos no programa.

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» Metabolismo lipídico de macrófagos e células endoteliais na aterosclerose: papel das prostaglandinas e do óxido nítrico

A aterosclerose é causa-líder de mortes no mundo ocidental, respondendo por cerca de 40% de todos os óbitos, quaisquer que sejam as causas, em todas as faixas etárias. Macrófagos/foam cells desempenham um papel-chave durante o desenvolvimento da aterosclerose. Entretanto, pouco se sabe a respeito dos mecanismos envolvidos, apesar de esta doença ser caracterizada eminentemente por uma desordem geral do metabolismo lipídico levando ao acúmulo de lípides em macrófagos que são recrutados para as camadas subendoteliais. Uma notória exceção é a participação de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) que, realmente favorecem o acúmulo de colesterol e ésteres de colesterol em macrófagos. Entretanto, os mecanismos de acúmulo de lípides por estas células podem envolver ainda defeitos na síntese e exportação de lípides, além do acúmulo por excesso de captação. Contudo, esta possibilidade ainda não foi testada. Por outro lado, evidências acumuladas em nossos estudos sugerem que as prostaglandinas e o óxido nítrico possam modular a capacidade de síntese e exportação de lípides por macrófagos. Uma vez que estes autacoides são derivados do endotélio ou das interações entre macrófagos com células endoteliais e podem ter sua produção comprometida na aterosclerose, nosso grupo investiga os efeitos de prostaglandinas e do óxido nítrico sobre o metabolismo lipídico geral de macrófagos, em especial sobre as vias sintéticas de lípides e os mecanismos envolvidos em sua exportação para o meio extracelular. Os resultados preliminares que vimos obtendo sugerem que estes autacóides interfiram tanto na lipogênese quanto na captação de lípides por macrófagos, influenciando, portanto, o acúmulo de lípides por estas células. Particularmente, prostaglandinas ciclopentenônicas levam a uma dramática redução na síntese e importação de colesterol e ésteres de colesterol por macrófagos inflamatórios e foam cells, desviando todo o metabolismo lipídico destas células no sentido da formação de fosfolípides. Estes achados constituíram a base para a formulação de LipoCardium.

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» Prostaglandinas e a Fisiologia da bomba GS-X/MRP1 no sistema cardiovascular

Doenças degenerativas do sistema cardiovascular constituem-se uma dramática liderança nas estatísticas mundiais de mortalidade e condições mórbidas com grande repercussão social no mundo moderno. Hipertensão arterial, estresse quotidiano pelo estilo de vida ocidental, tabagismo e alimentação inadequada associados a disfunções geneticamente herdadas são fatores de risco para o desenvolvimento da doença aterosclerótica. Entretanto, por mais diversos que possam parecer, estes fatores guardam em comum o fato de que todos, de uma maneira ou de outra, provocam injúria endotelial que desencadeia um desbalanço no metabolismo lipídico da parede arterial. Por outro lado, macrófagos/foam cells desempenham um papel preponderante na iniciação e desenvolvimento da lesão aterosclerótica. Após a injúria inicial ao endotélio, monócitos circulantes são recrutados para as camadas subendoteliais dos vasos onde passam a acumular lípides. Entretanto, por mais que desbalanços no metabolismo lipídico sejam uma característica marcante da aterosclerose levando ao acúmulo de lípides por macrófagos/foam cells, o mecanismo envolvido nestas disfunções permanece por ser esclarecido. A quantidade total de lípides nas células envolvidas na aterosclerose depende do balanço entre a entrada de lípides por lipoproteínas e síntese de novo (input) e sua exportação para o extracelular (output). Portanto, existe a possibilidade de que disfunções na síntese ou exportação de lípides possam ser ainda mais importantes que um possível acúmulo por excessiva entrada, via lipoproteínas de baixa densidade modificadas. Estudos recentes de nosso grupo de pesquisa, por exemplo, mostram prostaglandinas ciclopentenônicas (CP-PGs) provocam um dramático desvio na síntese de lípides em direção à síntese de fosfolípides nos macrófagos inflamatórios e que isso pode representar uma forma de diminuição na quantidade total de lípides nos macrófagos/foam cells. Mas, além disso, existe a possibilidade de que CP-PGs, através da indução de proteínas de choque térmico (HSP) e da ATPase de S-conjugados de glutationa (bomba GS-X/MRP1), exerçam citoproteção impendido os efeitos do estresse oxidativo sobre o endotélio após a injúria. Então, CP-PGs apresentam potencial terapêutico na regressão da injúria endotelial tanto na aterosclerose quanto na doença vascular hipertensiva através do restabelecimento do estado redox intracelular. Os estudos estão sendo conduzidos in vitro (com linhagens celulares) e in vivo, em camundongos nocauteados para o gene do receptor de LDL (que desenvolvem aterosclerose espontaneamente e quando alimentados com dietas ricas em colesterol).

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» Estresse celular no sistema cardiovascular

Dentre as patologias mais comuns do sistema cardiovascular, destacam-se três manifestações importantes de estresse celular: o processo de isquemia/reperfusão cardíaca (que gera radicais livres e espécies ativas do oxigênio), a lesão ateromatosa (que desencadeia um processo inflamatório exacerbado) e a hipertensão arterial (que altera as propriedades elásticas de todo o sistema). A produção de proteínas choque térmico (HSP), que são marcadores universais de estresse celular, é comumente observada nas três situações relatadas. Entretanto, HSP são citoprotetoras mas seu papel no metabolismo antioxidante celular e na proteção contra o estabelecimento das lesões teciduais provocadas pela isquemia/reperfusão, aterogênese e doença hipertensiva permanece obscuro. Por isso, estudamos também as várias manifestações de estresse oxidativo a que o sistema cardiovascular está normalmente submetido e sua relação com a expressão de HSPs, espécies ativas do oxigênio, metabolismo da glutationa e relação com a resistência antioxidante celular.

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» Fisiologia dos portadores da hemoglobina Porto Alegre

A produção de espécies ativas do oxigênio e a geração de radicais livres com consequente injúria oxidativa tem sido objeto de grande preocupação na área da pesquisa médica. Na verdade, manifestações de estresse oxidativo estão associadas a inúmeras patologias que assolam a sociedade industrializada, como o câncer, diabetes mellitus, hipertensão arterial, aterosclerose e doenças cardiovasculares em geral. Particularmente em relação à performance cardiovascular, estudos recentes têm revelado a participação do estresse oxidativo, tanto como um agente de instalação, como de propagação e agravamento da função cardiovascular. Por outro lado, o tratamento de indivíduos portadores de aterosclerose e várias outras patologias cardiovasculares com agentes antioxidantes (vitaminas, derivados da glutationa) tem se mostrado bastante promissor no sentido de bloquear o avanço destas manifestações degenerativas. Neste contexto, tornou-se clara a importância que as defesas antioxidantes naturais apresentam para a homeostase endotelial e para a performance geral do sistema cardiovascular. Em contrapartida, portadores de uma variante gênica rara da hemoglobina humana, a hemoglobina Porto Alegre (HbPA), apresentam o dobro das concentrações de glutationa convencionalmente encontradas em eritrócitos humanos, devido à presença de dois grupamentos sulfidrila reativos adicionais nas cadeias beta. Tendo em vista, portanto, a importância que a glutationa apresenta para a manutenção do estado redox celular, propusemos avaliar a performance do sistema cardiovascular e a capacidade de defesa antioxidante total em indivíduos portadores desta variante. As evidências experimentais sugerem que portadores da HbPA possam apresentar redução de risco de acidentes vasculares e demais complicações cardiovasculares decorrentes de manifestações de estresse oxidativo. A importância do referido estudo baseia-se no fato de dispormos de um modelo que permite melhor compreensão da participação de espécies ativas do oxigênio e de estresse oxidativo em patologias do sistema cardiovascular. Além disso, a possibilidade de utilização de recursos de biologia molecular, como a terapia gênica, abre espaço para a manipulação da expressão da HbPA, em indivíduos previamente não portadores, como uma nova forma de tratamento para patologias associadas ao sistema cardiovascular bem como para o desenvolvimento de substituintes sintéticos para o sangue humano.

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» Fisiologia do fenômeno de transferência intercelular de lípides

Estudos recentes de nosso grupo em parceria com o Laboratório do Prof. Rui Curi na USP e outros Núcleos de Excelência no Brasil e no Exterior evidenciaram a existência de uma forma bastante singular de comunicação entre os vários tipos celulares existentes no organismo: a transferência líquida de lípides de uma célula para outra. Em outras palavras, lípides, como o colesterol, ácidos graxos livres e fosfolípides são produzidos por algumas células e "transferidos" para outras. Ao contrário do que se poderia imaginar a priori, a transferência intercelular de lípides está longe de ser apenas um processo passivo, quando lípides exportados por uma célula poderiam ser importados por outras por uma simples questão de equilíbrios ou de gradientes de concentração gerados. O que se observa é que a transferência de certos lípides de uma célula para outra não depende apenas da capacidade de síntese e exportação pela célula doadora, mas, fundamentalmente, do estado de ativação e da atividade funcional da célula aceptora. Esses achados sugerem, portanto, que a transferência intercelular de lípides seja um fenômeno que possa ser modulado, de alguma forma, pela célula aceptora. Muito mais que simples nutrientes, metabólitos energéticos ou constituintes da arquitetura celular, lípides são substâncias com variadas e potentes atividades biológicas. Por exemplo, o colesterol age como inibidor de sua própria síntese. Mas, ao exercer este controle por retroalimentação negativa, o colesterol inibe também a formação de vários intermediários da colesterogênese que são indispensáveis para o crescimento celular, como precursores de tRNA, coenzimas e isoprenoides utilizados na modificação covalente de proteínas sinalizadoras intracelulares. Assim, quando uma célula recebe um "excesso" de colesterol, vê bloqueada a produção de intermediários essenciais para a manutenção da vida celular. Ácidos graxos poli-insaturados (PUFA), são preconizados como benéficos contra o risco de acidentes vasculares. Entretanto, quando utilizados em concentrações relativamente elevadas, apresentam atividade anti-inflamatória, são supressores da resposta imunológica e inibidores da proliferação de células normais ou transformadas, através da interferência sobre o metabolismo das células aceptoras bem como sobre a expressão de citocinas e outras funções celulares. Certos PUFA, como o ácido araquidônico, podem agir como segundos-mensageiros intracelulares, ser precursores de lípides com potente atividade biológica, como prostaglandinas e leucotrienos, além de regularem a ativação de proteínas quinase. Ácidos graxos voláteis (VFA), como acetato, propionato, butirato e valerato, são produzidos em larga escala, a partir das fibras presentes nas dietas, pelas bactérias da flora intestinal. Quando adicionados a meios de cultura celulares, VFA reduzem a atividade lipogênica, a síntese de prostaglandinas e a proliferação celular, sugerindo um possível papel fisiológico para estas substâncias em nível de intestino delgado (enterócitos). Levando-se em conta as considerações acima, a transferência intercelular de lípides apresenta-se como um potencial mecanismo de regulação da funcionalidade das células aceptoras. Como consequência, muitos pontos ligados à gênese da aterosclerose, diabetes mellitus, obesidade, regulação da resposta imunológica, câncer e distúrbios degenerativos associados ao envelhecimento precisam ser revistos. Uma vez que, nestas situações, a transferência intercelular de lípides pode participar dos mecanismos básicos de instalação destas condições patológicas, o entendimento do fenômeno da transferência de lípides poderá elucidar vários aspectos relacionados à instalação de tais patologias, além de oferecer estratégias terapêuticas norteadas por novos conceitos biológicos. Portanto, a descoberta da transferência de lípides abre novos caminhos para o entendimento da fisiologia do corpo humano bem como oferece novas pistas acerca da gênese de várias condições patológicas que, juntas, dizimam ou desabilitam, anualmente, milhões de seres humanos nos países de cultura ocidental.

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» Papel das prostaglandinas no controle da proliferação celular

Prostaglandinas (PGs) são derivados de ácidos graxos essenciais que atuam tanto como autacoides teciduais quanto intracelularmente. Evidências acumuladas em nossos estudos sugerem que PGs estejam envolvidas na regulação do disparo da proliferação celular. Nossos estudos revelaram a existência, durante a entrada de células em fase S do ciclo celular, de duas vias metabólicas operadas por PGs: uma estimulatória, que permite a finalização do processo de divisão celular, e outro inibitório, que faz com que as células retornem à fase Go/G1. A importância destes achados reflete-se no fato de que células de divisão rápida, como linfócitos e células tumorais, necessitam sintetizar PGs. Por isso, o tratamento in vivo e in vitro de tumores com anti-inflamatórios do tipo aspirina, mesmo em doses subanti-inflamatórias, é extremamente efetivo na inibição do crescimento de certos tipos de tumores. Da mesma forma, a funcionalidade do sistema imunológico é afetada pelo metabolismo destas substâncias. Atualmente, estamos investigando a modulação do metabolismo das PGs durante a proliferação celular promovida pelo estado redox celular.

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» Fisiologia da ATPase de S-conjugados de glutationa (bomba GS-X/MRP1) no câncer

Uma complicação severa observada em pacientes terminais de câncer é a imunossupressão. Por outro lado, estudos de nosso grupo sugerem que a superprodução de prostaglandinas (PGs) e sua interconversão em PGs ciclopentenônicas (CP-PGs) no plasma de indivíduos portadores de câncer possam contribuir para o quadro de depressão imunológica. Os resultados destes trabalhos mostraram que tecidos linfoides de ratos portadores do tumor de Walker 256 acumulam grandes quantidades de CP-PGs, substâncias que, apesar de citoprotetoras quando em baixas concentrações, quando em altas concentrações são extremamente citotóxicas e citostáticas, capazes de desarmar eficientemente a resposta imunológica dos animais. Ao contrário dos tecidos imunológicos, o tecido tumoral destes animais virtualmente não acumula CP-PGs, ficando livre dos efeitos destes eicosanoides. Na verdade, células tumorais apresentam diferentes sensibilidades ao tratamento com CP-PGs devido à expressão de uma ATPase de membrana, (bomba GS-X) que exporta S-conjugados de glutationa (GSH) com substâncias hidrofóbicas com caráter eletrofílico, como as CP-PGs. Resultados deste laboratório indicaram que a atividade da bomba GS-X, codificada pelo gene de resistência múltipla a drogas (multidrug resistance-associated protein, MRP1) é elevada em vários tipos de cânceres humanos enquanto que células imunológicas apresentam atividade muito baixa. Além disso, nossos estudos revelaram que a atividade da bomba GS-X/MRP1 em linfócitos é, na verdade, praticamente indetectável, o que impediria a extrusão de CP-PGs produzidas em grandes quantidades no plasma de animais e pacientes com câncer. Portanto, além de causar resistência ao tratamento com quimioterápicos anticâncer, a baixa atividade da bomba GS-X/MRP1 em linfócitos, mesmo estimulados mitogenicamente, poderia contribuir para o acúmulo de CP-PGs levando à imunossupressão. Os tratamentos quimioterápicos convencionais enfrentam o grande empecilho da resistência tumoral devido à expressão da bomba GS-X/MRP1 por vários tipos de câncer. Por isso, inúmeros estudos têm sido desenvolvidos nos últimos anos no sentido de se "desligar" a expressão do gene MRP1 ou bloquear a atividade de seu produto (bomba GS-X) em células tumorais. No entanto, a inabilidade de células imunológicas de expressar a bomba GS-X/MRP1 em níveis compatíveis com as altas atividades detectadas em tumores sólidos não foi estudada. Por isso, o FisCel investiga os efeitos da transfusão de linfócitos transfectados com o gene MRP1 sobre o crescimento tumoral, quadro metabólico geral e desenvolvimento de caquexia em ratos portadores do tumor de Walker 256. Resultados dos estudos in vitro realizados pela equipe mostram que nossa hipótese está correta. Assim, nossa expectativa é que, com o restabelecimento da funcionalidade de linfócitos, o sistema imunológico como um todo deva apresentar melhor desempenho frente ao crescimento tumoral, utilizando-se de seu arsenal imunológico natural, com consequente redução da caquexia e da taxa de crescimento do tumor sem a necessidade de utilização de quimioterapia pesada.

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Laboratório de Fisiologia Celular - Departamento de Fisiologia
Instituto de Ciências Básicas da Saúde (ICBS) - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)
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