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Projeto LipoCardium*

» Introdução
» Tratamento cirúrgico
» Qual a origem da aterosclerose e das doenças cardiovasculares associadas?
» Como funciona o LipoCardium

» Terapia Térmica

 

LipoCardium – bombardeio específico para as artérias doentes

Introdução - Doenças cardiovasculares representam a maior causa de mortes entre humanos ocidentais consideradas todas as faixas etárias e todas as causas de mortalidade, incluindo câncer, acidentes de trânsito e AIDS. Segundo estatísticas da Organização Mundial da Saúde (OMS), doenças cardiovasculares tem matado, matam e vão matar cerca de 30% de todas as pessoas, isto é, de cada 3 pessoas no mundo, 1 deve ir ao óbito por algum problema cardiovascular em alguma fase de sua vida. Nos Estados Unidos, por exemplo, essa taxa é ainda maior, já tendo chegado a 42% de todas as causas de mortes, conforme mostrado no gráfico abaixo. Dessas mortes, aproximadamente a metade é causada por doença coronariana obstrutiva (DCO), ou seja, quando as artérias coronárias (que levam nutrientes e oxigênio para o coração, que não pode parar) ficam obstruídas levando ao infarto do miocárdio (músculo de trabalho do coração). O restante dos óbitos por distúrbios cardiovasculares está associado à hipertensão arterial e a acidentes vasculares encefálicos, como o infarto



cerebral (acidente vascular cerebral isquêmico ou isquemia cerebral), que é causado por uma obstrução de artérias semelhante ao que pode acontecer no coração, e o acidente vascular cerebral hemorrágico (derrame cerebral), que é quando um vaso sanguíneo se rompe e o sangue não consegue mais chegar às células que precisavam ser nutridas. Como no coração, a região afetada (que fica sem sangue) acaba morrendo rapidamente. Dependendo do tamanho e da localização da área comprometida, o coração pode parar e o cérebro também. Só que no caso do cérebro, as regiões afetadas perderão suas funções: ou não funcionarão mais, ou funcionarão de uma maneira muito precária, levando a déficits motores de linguagem e, muitas vezes, à morte. De qualquer forma, a causa destas doenças cardiovasculares é sempre a mesma: doença aterosclerótica ou, simplesmente, aterosclerose.

Aterosclerose vem do Grego e significa o endurecimento (sclerós = duro) do ateroma, uma outra palavra também derivada do Grego que significa tumor (oma) com jeito de mingau (atherós). Isso por causa do aspecto que as placas que se formam na parede das artérias (placas de ateroma) têm: são amareladas e inicialmente moles devido ao acúmulo de colesterol e ésteres de colesterol. O grande problema é que a doença normalmente não pára de avançar e o faz de maneira muito silenciosa. Quando um indivíduo sente dor no peito (angina) e procura o médico, muitas vezes ainda há tempo de se fazer tratamentos, cirúrgicos ou não, mas é possível evitar-se a morte precoce do paciente. Contudo, em muitos casos, a pessoa não sente dor, infarta o miocárdio e morre sem saber. O mesmo se pode dizer em relação aos acidentes vasculares encefálicos: uma dor de cabeça crônica pode ser indício de algum problema sério que precisa ser investigado. Quando a pessoa não procura avaliação médica, pode morrer ou ficar com sérias sequelas decorrentes de um derrame, por exemplo.

Embora o estilo de vida do homem contemporâneo (dietas inadequadas, sedentarismo, tabagismo, estresse quotidiano) favoreça muito o desenvolvimento da aterosclerose, doenças cardiovasculares já eram motivo de preocupação desde os tempos de Hippocrates (460-377 a.C.). Mas foi Leonardo da Vinci (1452-1519) o primeiro a perceber a associação entre as doenças cardiovasculares e as alterações morfológicas nas artérias. Leia mais sobre os primórdios dos estudos cardiovasculares aqui.

As placas de ateroma, que demoram muitos anos para se formarem, vão ficando cada vez mais espessas e se projetam para a luz do vaso, isto é, onde passa o sangue. A figura ao lado apresenta duas imagens de artérias coronárias humanas visualizadas por cintilografia com tecnécio. Esta é uma técnica utilizada para “enxergar-se” a nutrição de tecidos. Como se vê, a coronária normal (à esquerda) tem um certo calibre que permite a passagem do sangue com facilidade. Do lado direito da figura, vê-se uma coronária doente, com obstrução de cerca de 80% da luz arterial. Nesses casos, o coração não recebe o aporte necessário de nutrientes e oxigênio e, em alguns casos, o indivíduo sente dor, especialmente quando “força” mais o músculo cardíaco, como, por exemplo, ao fazer exercício físico.

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Tratamento cirúrgico - Como a doença não pára de progredir, se não se toma uma providência para “aliviar” o fluxo sanguíneo a morte do tecido é uma questão de tempo. Por isso, existem várias técnicas cardiológicas que podem ser cirúrgicas (como as pontes ou bypasses) e os procedimentos intervencionistas (método de cateterismo não-cirúrgico). No primeiro tipo de intervenção, o cirurgião faz uma espécie de curto-circuito entre a uma artéria normal e a artéria coronária, logo depois da porção bloqueada (veja na figura abaixo, adaptada do texto What is coronary bypass surgery, da American Heart Association). Assim, é possível restabelecer o fluxo sanguíneo fazendo uma ponte que “pula” a parte obstruída. Nestes casos, dependendo do número de regiões comprometidas por lesões ateroscleróticas, o cirurgião pode optar por realizar várias pontes simultaneamente.

Por sua vez, os procedimentos intervencionistas são métodos não-cirúrgicos mas que são realizados por cirurgiões cardíacos especializados em manobras de cateterismo (cateter é um tubo fino e flexível que pode ser inserido em veias e artérias sendo longo o suficiente para chegar até as artérias do coração levando instrumentos, medicamentos, contrastes, corantes etc.). O princípio destas intervenções é melhorar o fluxo sanguíneo em artérias obstruídas ou parcialmente obstruídas por causa da formação de placas de ateroma (que se projetam para a luz dos vasos reduzindo seu diâmetro). As figuras abaixo, adaptadas de “Coronary Interventions: Angioplasty and Stents, Atherectomy and Brachytherapy”, informativo do The Cleveland Clinic Health Information Center (http://www.clevelandclinic.org/health) ilustram as diversas formas de intervencionismo coronariano cujo objetivo é levar à desobstrução do fluxo sanguíneo nas artérias coronárias. Para tanto, em primeiro lugar, o paciente é sedado levemente e recebe uma pequena incisão na virilha ou no braço para que uma pequena bainha-guia (pequeno tubo plástico que serve como guia para a entrada do cateter) seja ajustado em uma artéria da região. Depois, um fino cateter é guiado até as proximidades do coração e um contraste radiológico é injetado através do mesmo. Nesta parte do procedimento, chamada de angiografia coronariana, o trajeto do contraste pode ser monitorado conforme vai entrando nas artérias e passando pelas válvulas cardíacas. A partir, então, das radiografias (ou fotografias especiais digitalizadas) o cirurgião pode “ver” onde se encontram as principais obstruções que necessitam ser corrigidas. Uma vez localizada(s) a(s) artéria(s) bloqueada(s), o cirurgião inicia o procedimento intervencionista que pode ser escolhido dentre várias técnicas atualmente disponíveis: 1) Angioplastia com Balonete, 2) Fixação de stent, 3) Arterectomia Direcional, 4) Arterectomia Rotacional (ou Rotoblação), 5) Angioplastia com Balonete Cortante e 6) Braquiterapia.

Na angioplastia com balonete, um pequeno balão é conduzido até o ponto de obstrução e inflado com uma enorme pressão obrigando as placas de gordura a se acomodarem contra as paredes da artéria. Um stent é uma pequena armação metálica tubular que é introduzida na coronária doente por intermédio de um balonete fixado na ponta do cateter. Uma vez no local desejado, o balonete é inflado empurrando o stent contra as paredes do vaso obstruído. Como o stent funciona como uma pequena mola, a artéria coronária em questão permanece com a luz desobstruída. Na arterectomia direcional, um cateter com um cilindro oco com uma janela de um lado e um balonete do outro é introduzido na artéria doente, O balonete é inflado empurrando a camada de gordura contra as paredes do vaso. Uma lâmina adaptada ao cilindro entra em rotação raspando a parede doente da artéria. O material é removido e aspirado para dentro da janela do cilindro. Na arterectomia rotacional (rotablação), um cateter especial com uma ponta em forma de pinha recoberta com diamante é guiado até o ponto de obstrução. A ponta é posta a girar em alta rotação e tritura a placa aterosclerótica que é transformada em partículas microscópicas que são removidas da circulação pelo fígado e baço de maneira segura. O procedimento é repetido várias vezes até normalizar o fluxo pela coronária doente. O balonete cortante tem lâminas especiais localizadas num balonete que é introduzido na coronária por intermédio de um cateter. Quando o balonete é inflado, as lâminas são ativadas e passam a descascar as placas da parede arterial. Por fim, o balonete é inflado e esse material fica comprimido contra as paredes da artéria. A braquiterapia é usada para tratar um bloqueio que venha a se formar novamente dentro de um stent. Durante a braquiterapia, radiação ionizante é utilizada para prevenir o estreitamente da artéria novamente. O procedimento é feito em duas etapas: primeiro, um balonete é inflado e é efetuada a angioplastia convencional (1). Depois, um outro cateter com uma “fita” contendo radioisótopos é inserida no local da obstrução. A fita permanece de 4 a 20 minutos irradiando o local e, depois o cateter é removido.

Após qualquer um desses procedimentos, o paciente já pode ir para casa (normalmente no dia seguinte, passando, talvez, uma noite no hospital) e pode assumir as atividades normais depois de uma semana. Apesar de a recuperação ser boa em muitos casos, existe um problema associado a esse tipo de tratamento (intervencionista) que é a restenose, isto é, o retorno do bloqueio na coronária tratada. Restenose, quando ocorre, aparece normalmente nos primeiros seis meses após a intervenção. Em média, cerca de 20-25% dos pacientes submetidos a tratamento intervencionista tem de retornar para novo tratamento por causa da restenose que é causada pelo acúmulo de tecido cicatricial no local do tratamento inicial. A restenose é compreensível já que os procedimentos citados são bastante agressivos para a delicada parede arterial. Entretanto, é muito raro que a restenose leve a um quadro mais sério como um ataque cardíaco e morte. O paciente percebe que a restenose está ocorrendo normalmente quando começa a sofrer de angina (dor no peito) semelhante à que sentia antes do procedimento ou ainda falta de fôlego, tonturas, batimentos cardíacos irregulares e ficar extremamente cansado após tarefas simples. Nestes casos, o paciente deve procurar seu médico imediatamente.

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Qual a origem da aterosclerose e das doenças cardiovasculares associadas? - A aterosclerose é uma doença que se inicia na camada mais íntima dos vasos sanguíneos, o endotélio vascular que é um fino revestimento interno do vaso e que se encontra em contato direto com o sangue. As delicadas células que constituem o endotélio (células endoteliais), apesar de resistentes ao constante fluxo sanguíneo, quando submetidas a situações de estresse, respondem com um processo inflamatório. Várias podem ser essas situações que acabam levando à inflamação da parte interna do vaso: excesso de lípides (gorduras), como colesterol, ésteres de colesterol e triglicerídeos na circulação sanguínea, radicais livres e outros produtos derivados da fumaça do cigarro e hipertensão arterial são os principais fatores que vão lentamente causando uma inflamação que se inicia nas células endoteliais. A figura ao lado mostra uma fotomicrografia eletrônica de varredura de uma pequena artéria onde se vê o endotélio (feito por uma única camada de células endoteliais), depois a camada média que consiste basicamente de células musculares lisas (responsáveis pela contração/relaxamento da artéria em circunstâncias específicas) e, por fim, uma camada mais externa constituída de tecido conjuntivo elástico, como elastina e colágeno. Como mencionado acima, qualquer situação que ponha em risco a integridade das células endoteliais, dispara um processo inflamatório. Esta inflamação é praticamente idêntica à que observamos quando cortamos o dedo com um objeto pontiagudo: imediatamente, surge um rubor (aumento da circulação sanguíneo no local), produção de substâncias vasodilatadoras que facilitam a entrada de células de defesa (leucócitos = glóbulos brancos), especialmente neutrófilos e monócitos circulantes. A diferença entre a inflamação que se percebe ao cortar um dedo e a inflamação do endotélio é que, normalmente, quando se corta o dedo, fazemos isso uma vez só naquele determinado local. Assim, há tempo para o tecido se recompor, cicatrizar e um tecido conjuntivo novinho surge no local. Já no endotélio vascular, tudo se passa como se as células endoteliais fossem “cortadas” o tempo todo, isto é, de maneira crônica. Isto porque quem é hipertenso e não se trata “força’” o endotélio a uma injúria o tempo todo. O mesmo pode-se dizer do excesso de gorduras na circulação: o vaso fica exposto por anos, muitos anos, a substâncias potencialmente tóxicas para as células endoteliais. Outras doenças que levem a distúrbios de pressão (por exemplo, obesidade) ou de gorduras circulantes (diabetes, obesidade, defeitos genéticos herdados) também contribuem para a injúria (lesão) de maneira crônica. Por isso, estas patologias são chamadas de doenças crônico-degenerativas: não se trata apenas de um efeito nocivo imediato; a verdadeira injúria decorre do efeito crônico dos fatores que levam à lesão endotelial. Os componentes da fumaça do cigarro têm todos esses componentes. Por isso, fumantes crônicos tendem a desenvolver doenças cardiovasculares.

As situações de estresse descritas acima constituem os chamados fatores de risco. Ou seja, se um indivíduo apresenta uma ou mais dessas características, existe uma forte tendência (probabilidade alta) de que o mesmo desenvolva, com passar dos anos, doenças cardiovasculares. É fácil perceber-se que a pressão arterial elevada força um atrito maior do sangue contra as paredes dos vasos (o que é chamado de estresse de cisalhamento, ou shear stress) e as células endoteliais sofrem com isso manifestando um processo inflamatório. Tanto é que, nas bifurcações das artérias (onde o impacto do sangue e o atrito são maiores) a incidência de lesão aterosclerótica também é maior.

Embora ainda exista muito a ser esclarecido, é sabido que o excesso de lípides circulantes favorece o surgimento de lesões no endotélio. É provável que quando há grandes excessos de colesterol e ésteres de colesterol na circulação (transportados pelas lipoproteínas de baixa densidade, as LDL – do Inglês, low-density lipoprotein, que são conhecidas popularmente como colesterol ruim) essa gordura toda não consiga ser utilizada pelos tecidos e envelheçam. Conforme essas gorduras (e as partículas que as transportam, as LDL) vão ficando velhas, tendem a se oxidar, já que o sangue é rico em oxigênio. Dessa oxidação, surgem partículas e gorduras modificadas que são altamente nocivas para os vasos. Isso porque as células endoteliais, que normalmente não captam os excessos de gorduras, têm mecanismos para captar gorduras modificadas. E o pior de tudo: as células endoteliais por si sós são capazes de oxidar as gorduras circulantes quando suas concentrações são muito elevadas. E esse processo de oxidação é muito tóxico para o endotélio porque formam-se radicais livres, peróxidos e outras espécies ativas do oxigênio que promovem ainda mais a inflamação. É por essa razão também que frituras feitas com óleos poli-insaturados (como de soja ou milho) reutilizados (que ficam velhos e acumulam espécies ativas do oxigênio e formam radicais livres) fazem muito mal à saúde das artérias. Um bom exemplo é a oxidação de um importante componente do óleo de soja, o ácido linoleico (parte superior da figura), que pode facilmente ocorrer quando o óleo fica queimando a altas temperaturas na frigideira. Quando oxidado nessas condições, o ácido linoleico pode formar duas substâncias que são tóxicas para os vasos: o ácido 9-hidróxi-ocatadecadienóico (9-HODE) e o 13-hidróxi-ocatadecadienóico (13-HODE). O problema é que esses dois produtos podem ser captados por células endoteliais dos vasos e por monócitos (um tipo de leucócito característico da inflamação) presentes na circulação induzindo nestas células a produção de uma proteína especial, chamada CD36, que é um “receptor de scavenger”, isto é, uma proteína que transporta colesterol ruim (nas LDL modificadas) para dentro das células. Esses receptores têm esse nome porque funcionam como verdadeiros lixeiros, que fazem remoção de sujeira. De fato, 9-HODE e 13-HODE são sujeiras na circulação. E os monócitos (que são patrulheiros) são células especializadas na remoção desse lixo. Mas, o que acontece quando o lixo nunca deixa de ser produzido? Ou seja, o que acontece quando os fatores risco nunca deixam de existir? É simples: monócitos e células endoteliais passam a acumular esse lixo, pois não dá tempo de se desfazerem dessas substâncias. Daí surgem as células espumosas (foam cells) que têm esse nome devido ao aspecto característico de espumo ocasionado pelo excesso de lípides internalizados.

A inflamação que tem início nas células endoteliais espalha-se para as camadas subendoteliais. As células do endotélio “avisam” mais monócitos circulantes que está acontecendo um processo de injúria (exatamente como acontece com o dedo cortado que fica inchado e duro devido ao acúmulo de leucócitos que são recrutados para a lesão). Entretanto, as células recrutadas que deveriam vir para ajudar, acabam atrapalhando quando a lesão é crônica. Isto porque monócitos, depois que são “atraídos” por moléculas de adesão produzidas pelas células endoteliais sob injúria, transformam-se em macrófagos inflamatórios. Estes, por sua vez, produzem espécies ativas do oxigênio, como o peróxido de hidrogênio (água oxigenada), como se fossem combater algum microorganismo oportunista. Além disso, macrófagos nesta situação produzem uma série de outras substâncias que “avisam” outras células do sistema imunológico, como linfócitos.

Conforme vários tipos de células da circulação vão sendo recrutados para a lesão endotelial, o que era para ser apenas uma pequena inflamação (se fosse na pele do dedo cortado), transforma-se numa violenta resposta imunológica, onde as células começam a se proliferar e a produzir mais substâncias atrativas para outros tipos celulares. É nesse ponto que a aterosclerose lembra um tumor, pois vários tipos celulares ficam extremamente estimulados e passam se proliferar desordenadamente, como num tumor. Além disso, as principais células envolvidas (células endoteliais, células musculares lisas e macrófagos) passam a produzir grandes quantidades de receptores de scanvenger (aqueles que importam LDL oxidadas para dentro das células) o que leva à formação de células espumosas nas paredes do vaso. Conclusão: as paredes passam a se projetar em direção à luz dos vasos e os vasos passam a apresentar as estrias gordurosas, que é quando a aterosclerose já está num estágio médio e a redução do calibre do vaso vai sendo acompanhada de um espessamento da parede do mesmo.

Conforme o tempo passa e os fatores de risco não são removidos, as placas de ateroma vão se transformando em tecido fibroso (duro e inelástico), de onde deriva o nome aterosclerose (tumor tipo mingau endurecido). Finalmente, como a lesão endotelial vai se tornando cada vez mais extensa, muitas vezes as placas se rompem liberando seu conteúdo e, principalmente expondo o colágeno das camadas mais internas da parede vascular. Todavia, o colágeno é um poderoso ativador da coagulação sanguínea e a exposição do sangue à essa substância dispara a formação de coágulos. Muitas vezes esses coágulos desprendem-se dos sítio iniciais e vão obstruir completamente a luz de artérias de menor calibre, provocando infarto tecidual, Isto pode ocorrer tanto no coração quanto no cérebro, levando a consequências catastróficas para a fisiologia do organismo.

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Como funciona o LipoCardium - O Laboratório de Fisiologia Celular iniciou, em 1996, pesquisa para o desenvolvimento de medicamentos que pudessem desobstruir as artérias evitando o avanço de doenças cardiovasculares como infarto do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais (derrames e isquemias). Foi a continuação dos trabalhos iniciados na Universidade de São Paulo (a partir de 1987, com o Prof. Rui Curi) e na Universidade de Roma Tor Vergata/Consiglio Nazionale delle Ricerche-CNR (1993-1994, com a Profa. Maria Gabriella Santoro).

Conforme discutido acima, a aterosclerose é uma doença de caráter inflamatório dos vasos e é responsável pela obstrução das artérias. É causada pela infiltração de células e de gordura na parede dos vasos, o que leva a seu espessamento e consequente obstrução à passagem do sangue. Como a aterosclerose é, na verdade, uma inflamação do vaso com proliferação de vários tipos celulares (como se fosse um câncer das artérias), a ideia da pesquisa era investigar um agente medicamentoso que pudesse agir como anti-inflamatório e antiproliferativo sem que houvesse necessidade de procedimentos cirúrgicos ou intervencionistas. Entretanto, as substâncias que se encaixavam no perfil pretendido eram tóxicas e não podiam ser liberadas na corrente sanguínea com segurança, além do que, isso não permitiria o uso de doses farmacologicamente aceitáveis e eficazes. Desta forma, o FisCel passou a desenvolver preparações que transportassem o agente antiaterosclerose diretamente para a parede dos vasos, sem que o mesmo fosse liberado em outro órgão ou tecido.

As substâncias escolhidas pertencem a uma classe de lipídios chamada de prostaglandinas (PGs), extremamente eficazes no combate à proliferação de células cancerosas e com potente efeito anti-inflamatório mesmo em doses baixíssimas. Durante as pesquisas, foi desenvolvido um medicamento-vetor que transporta a prostaglandina exatamente até o local da obstrução na artéria. A inovação e a enorme diferença entre LipoCardium e os medicamentos atuais é que as drogas e outras terapias hoje disponíveis apenas estacionam a inflamação, basicamente através da redução dos níveis de colesterol plasmático, da diminuição do acúmulo de cálcio nos vasos, e do aumento na quantidade de antioxidantes (pela dieta ou pela administração de medicamentos) com consequente bloqueio do avanço de células gordurosas nos vasos. Já essa nova classe de medicamentos, os EDCPL (da sigla em Inglês, para lipossomos contendo prostaglandinas ciclopentenônicas direcionadas ao endotélio vascular), inteiramente desenvolvida na Universidade Federal do Rio Grande do Sul e batizada de LipoCardium pelo Laboratório de Fisiologia Celular, segundo indicam as pesquisas, proporciona a eliminação das células causadoras da obstrução arterial e consequentemente do acúmulo de gorduras nos vasos sanguíneos.

A figura acima descreve o mecanismo de ação proposto para LipoCardium. A formulação disponível hoje é uma forma injetável que contém lipossomos que encapsulam as CP-PGs de maneira a impedir seus efeitos tóxicos quando na circulação sistêmica. À medida que LipoCardium espalha-se pelo sangue (1), começa a interagir com as células endoteliais doentes (apenas), pois só essas é que apresentam quantidades expressivas de moléculas de adesão (que servem para capturar os monócitos e avisá-los da inflamação). Como LipoCardium possui anticorpos altamente específicos contra as moléculas de adesão presentes no vaso doente, as partículas contendo o “remédio anti-inflamatório” começam a se ligar fortemente à membrana das células endoteliais sendo, posteriormente, captadas por endocitose (2). Antes de entrar nas células doentes, LipoCardium não libera seu conteúdo. Isso só acontece quando as células doentes “desmontam” os lipossomos utilizando-se de enzimas específicas que não atacam as CP-PGs anti-inflamatórias (3). Esse efeito é chamado de Cavalo de Tróia justamente porque os “guerreiros anti-inflamatórios” só são liberados dentro do alvo.

O trabalho completo sobre os estudos que deram origem a LipoCardium (Atherosclerosis, 193(2):245-258, 2007; doi:10.1016/j.atherosclerosis.2006.08.049) pode ser acessado clicando aqui (arquivo em pdf: 1,791 MB).

Os resultados de nossos estudos mais recentes a respeito do mecanismo de ação de LipoCardium e do papel das proteínas de choque térmico (HSP70) em doenças crônicas de natureza inflamatória, como diabetes, obesidades e doenças neurodegenerativas podem ser encontrados clicando nos respectivos links.

Apesar de não se encontrar ainda na fase clínica final, o estudo de LipoCardium é muito promissor por se tratar de uma tecnologia completamente inovadora (anti-inflamatórios antiproliferativos direcionados exclusivamente aos vasos doentes), sem efeitos colaterais detectados até então e, especialmente, sem concorrentes similares na indústria mundial de produtos farmacêuticos voltados às doenças cardiovasculares. LipoCardium é CURATIVO na Aterosclerose (Doença Coronariana Obstrutiva, Histórico de Infarto do Miocárdio, Doença Vascular Periférica e Encefálica Detectada, Angina pectoris) e PROFILÁTICO em outras manifestações cardiovasculares como Hipertensão Arterial Sistêmica, Histórico de Acidente Vascular Encefálico, Obesidade Mórbida e Diabetes Mellitus, Hipercolesterolemias Familiares e Dislipidemias Congênitas e outras formas de distúrbios, como a Síndrome Metabólica. Quanto ao mecanismo de ação, especificamente, LipoCardium tem uma AÇÃO TETRAVALENTE:

  • Anti-inflamatório,
  • Antiproliferativo (Citostático),
  • Antilipogênico e Redirecionador do Metabolismo Lipídico,
  • Citoprotetor vascular local.

Trata-se, portanto, de uma formulação com mecanismo de ação novo para drogas cardiovasculares, com captação praticamente nula por outros tecidos que não os vasculares doentes (o que sugere que possam vir a ser utilizados por grávidas e crianças com dislipidemias familiares), baixa toxicidade e efeitos colaterais e baixa relação custo/benefício. Além disso, LipoCardium é mais eficiente que terapias com antioxidantes, anti-inflamatórios sistêmicos, bloqueadores de cálcio e da ACAT e hipocolesterolemiantes (estatinas, fibratos etc.) SOZINHOS OU EM COMBINAÇÃO.

A figura ao lado ilustra o efeito do tratamento in vitro de células espumosas (macrófagos tratados com LDL oxidada, ox-LDL) com um dos componentes de LipoCardium, as CP-PGs. Observe-se que as células, depois de tratadas com ox-LDL por 18 h transformam-se em ilhotas gordurosas com um grande acúmulo de lípides (visualizado pela coloração alaranjada do Sundan III, um corante para lípides). Depois de tratadas por 24 h adicionais com diferentes CP-PGs, as células adquirem não apenas uma característica normal como parecem ficar numa situação funcional melhor que a inicial. Isso é justificado pelo fato de que CP-PGs são citoprotetoras (induzem a síntese de HSPs) prevenindo a lesão celular posterior.

A composição já foi testada em camundongos com resultados animadores. Em humanos, onde ainda não foi testada, a projeção é de regressão total da aterosclerose num prazo de um ano e meio após o início do tratamento. Atualmente, o Laboratório de Fisiologia Celular da UFRGS está trabalhando no desenvolvimento de novas formulações que não sejam injetáveis, para facilitar a administração crônica durante o tratamento. Através de parcerias estabelecidas por intermédio da Universidade, o FisCel está trabalhando nas fases finais de testes em animais experimentais. Foram introduzidas duas alterações importantes na formulação de LipoCardium: os anticorpos que eram utilizados (que precisavam ficar sob refrigeração) foram substituídos por moléculas de DNA (que são estáveis à temperatura ambiente) e as partículas (lipossomos) foram substituídas por materiais que empregam nanotecnologia (mais estáveis e melhor controláveis).

Como ainda existem testes pré-clínicos (em animais experimentais) a serem realizados, temos tido muito dificuldade de conseguir financiamento até que a nova formulação seja economicamente "atraente" para a iniciativa privada.

Na sequência, são mostradas fotos dos camundongos utilizados na pesquisa. Trata-se de animais especialmente desenvolvidos por engenharia genética para o estudo da aterosclerose. Ao contrário dos camundongos normais (controles), esses animais não conseguem trazer o colesterol do sangue para dentro das células porque não produzem receptores para as LDL (que transportam o colesterol para dentro das células). Por causa disso, as partículas vão envelhecendo e se oxidando na circulação sanguínea e esse excesso todo de colesterol “ruim” leva ao desenvolvimento de aterosclerose nos com dieta rica em gordura animal e colesterol puro por pelo menos 4 meses. Após esse período, inicia-se o tratamento.

Camundongos LDLr -/- ( B6129SLDLr-tm1-Her) Camundongos controle (B6129SF2) – não ficam doentes
Camundongo LDLr -/- após 4 meses em dieta hipercolestrolêmica – Nota-se a perda de pelos e o comprometimento da circulação na orelha esquerda provocado pela aterosclerose avançada que leva à necrose dos tecidos. Camundongo LDLr -/- após 4 meses em dieta hipercolestrolêmica – Como na figura anterior, este animal apresenta apatia, perda de pelos e estado metabólico crítico. Quando não tratado, os animais normalmente morrem de infarto do miocárdio.
Camundongo LDLr-/- após 14 dias em tratamento com LipoCardium – Animal doente tratado por duas semanas com LipoCardium: o estado metabólico melhora sensivelmente, a perda de pelos cessa e não se observam mais lesões em tecidos periféricos, como patas e orelhas.

A figura ao lado mostra os cortes histológicos das artérias aortas torácicas de um animal doente sem tratamento (controle) e de outro animal doente mas tratado com LipoCardium por duas semanas. Na parte superior da foto, vê-se o acúmulo de células imunológicas (seta interna) e o espessamento da parede da artéria (em amarelo). Após o tratamento, não se observa mais infiltração de células e o espessamento da parede do vaso regride vertiginosamente.

 

 

Nossa previsão era que em 2015 estivéssemos com esse novo medicamento, originado de pesquisa brasileira, pronto para estar nas prateleiras das farmácias (e/ou nos ambulatórios) para revolucionar o mercado farmacêutico mundial e melhorar a vida dos pacientes que sofrem dessa doença que mata de maneira silenciosa. Mas, ainda há muito que se fazer.

 Segundo dados da Organização Mundial da Saúde, doenças cardiovasculares ligadas à aterosclerose são responsáveis por cerca de 30% de todas as mortes no mundo, o que corresponde a quase 15 milhões de óbitos por ano, a maioria (9 milhões) em países em desenvolvimento. Quando não leva ao óbito, a aterosclerose é fator de morbidade, sendo responsável por mais de 1 milhão de internações por ano, só no Brasil, a um custo aproximado de quase R$ 1 bilhão por ano. Dados do INSS indicam ainda que 40% das aposentadorias precoces estão relacionadas às doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio e derrame cerebral.

Considerando-se que 1 em cada 5 indivíduos desenvolve algum tipo de doença cardiovascular ligada à aterosclerose na fase adulta, LipoCardium desenvolvido no Laboratório de Fisiologia Celular da UFRGS poderá ser a garantia de vida para alguns bilhões de pessoas em todo o mundo.

Terapia Térmica - O principal mecanismo responsável pelos resultados obtidos com LipoCardium no tratamento experimental da aterosclerose é a produção de proteínas especializadas chamadas de proteínas de choque térmico (HSP, do inglês, heat shock proteins), que são induzidas pelo princípio ativo presente na formulação. Por isso, situações de "estresse celular", como o exercício físico e o próprio calor (incluindo a febre, sauna e ofurô), são capazes de promover um efeito protetor semelhante nos vasos sanguíneos. Estudos de nosso laboratório (Bruxel et al., 2019)) têm evidenciado que, de fato, o tratamento de camundongos doentes (ateroscleróticos) com terapia térmica (banho de imersão a 40 °C) por poucos minutos, semanalmente, é capaz de reverter a doença aumentando a produção dessa classe de proteínas. Estes resultados ajudam a explicar a observação de que a prática de sauna está associada à redução de eventos cardiovasculares fatais e mortes por todas as causas (Laukkanen et al., 2015). Pelas mesmas razões, é possível que o tratamento hipértérmico crônico possa ajudar a reverter vários problemas metabólicos relacionados à menopausa (Miragem & Homem de Bittencourt, 2017). Outras possibilidades para o tratamento hipertérmico de doenças metabólicas podem ser encontrados em Krause et al., 2015.

ORIENTAÇÃO AO PÚBLICO

Nos links abaixo relacionados, você encontrará algumas dicas para diminuir os riscos de problemas cardiovasculares bem como textos especializados no assunto. A consulta a essas informações não deve substituir, de maneira nenhuma, a consulta a seu médico ou posto de saúde.

As animações e planilhas de cálculo disponibilizadas nos links abaixo foram obtidas junto à Casa da Cardiopatia Hipertensiva, que é ligada ao Serviço de Atendimento ao Público da Disciplina de Cardiologia do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (antiga Escola Paulista de Medicina) a quem agradecemos.


CASA DA CARDIOPATIA HIPERTENSIVA
R. Leandro Dupret, 317 Vila Clementino - São Paulo - SP CEP 04025-040
Telefone: (011) 5576-4336 e 5549-9395 - e-mail: cardiohipertensiva@epm.br

Disciplina de Cardiologia - Departamento de Medicina- Universidade Federal de São Paulo Paulo-UNIFESP

CORRESPONDÊNCIA
Disciplina de Cardiologia - UNIFESP
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» Pressão Arterial. Para saber mais sobre a pressão arterial e os riscos da hipertensão arterial (pressão alta) para sua saúde, clique aqui:
• ATALHO PARA PERGUNTAS E RESPOSTAS SOBRE HIPERTENSÃO ARTERIAL (pps)

» Fatores de Risco. Saiba que o risco (probabilidade) de ocorrência de doença coronariana (obstrução das artérias que levam nutrientes e oxigênio para o coração) pode ser estimado com base numa série de informações pessoais de paca indivíduo. Apesar de muitos dos fatores de risco serem bem conhecidos de todos nos dias de hoje, o próprio termo “fator de risco” surgiu somente depois de um grande estudo epidemiológico realizado em Framingham, Massachussetts (EUA): foi o famoso Framingham Heart Study, organizado pelo National Heart, Lung, and Blood Institute onde uma quantidade enorme de pessoas foi acompanhada durante 50 anos (de 1948 até 1998)! A partir desses resultados, tornou-se possível fazer uma estimativa do risco relativo de uma pessoa (conhecida sua idade, seu peso, seus hábitos alimentares, tabagismo etc.) desenvolver doença coronariana nos próximos 10 ou 15 anos subsequentes à data do teste. Veja que o risco é apenas para doença coronariana e não para outras doenças cardiovasculares. Além disso, a consulta à planilha anexa deve servir apenas como orientação básica mas não substitui em hipótese alguma a necessidade de consulta de seu médico. Se o resultado encontrado for de um risco médio para cima (moderado, alto ou muito alto), procure seu médico particular ou o Posto de Saúde mais próximo de sua residência. Evite ir diretamente a grandes hospitais públicos de referência pois eles estão sobrecarregados de consultas e pedirão para você passar por uma triagem em Posto de Saúde da rede municipal. Observe ainda que risco não quer dizer que você vai morrer ou que vai obrigatoriamente desenvolver a doença. Risco é uma questão de probabilidade.

Clique aqui para acessar a planilha de cálculo de risco:
• ATALHO PARA PLANILHA DE RISCO DE DOENÇA CORONARIANA (você precisa ter o Microsoft Excel instalado)

» Para saber mais sobre o estudo de Framingham, clique aqui:
• ATALHO PARA FRAMINGHAM HEART STUDY (HTML)

» Para ver a evolução cronológica do Estudo de Framingham, clique aqui:
• ATALHO PARA THE FRAMINGHAM TIMELINE (HTML)

» Para ler comentários sobre o Estudo de Framingham nos dias de hoje, clique aqui:
• ATALHO PARA HEART OF THE MATTER: comentário sobre o Estudo de Framingham nos dias de hoje (DOC em Inglês)

» Obesidade. A obesidade é um sério fator de risco para o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo II (não insulino-dependente) e hipertensão arterial. Estas duas doenças, por sua vez, constituem importantes fatores de risco para o desenvolvimento de outras doenças cardiovasculares. Portanto, a obesidade é fator de risco também para as doenças do sistema cardiovascular. Para saber mais sobre a obesidade e suas consequências para a saúde, use a planilha de cálculo do índice de Massa Corpórea (IMC) disponibilizada pela Casa da Cardiopatia Hipertensiva clicando aqui:
• ATALHO PARA OBESIDADE E CARDIOPATIAS

» Saiba também que existem grupos de profissionais que promovem reuniões para a discussão sobre obesidade e outros fatores de risco de desenvolvimento de cardiopatia hipertensiva. Se você quiser saber mais sobre isso, clique aqui:
• ATALHO PARA CÍRCULOS DE CARDIOPATIA HIPERTENSIVA

» Aspectos Nutricionais. Como você deve saber, uma alimentação saudável é a chave para impedir o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Por isso, preparamos algumas recomendações nutricionais que podem ser consultadas aqui:
• ATALHO PARA RECOMENDAÇÕES NUTRICIONAIS

» Alternativamente, você poderá ler este material sobre o plano polidietético (Polymeal Plan) adotado em alguns centros no combate às doenças cardiovasculares clicando aqui:
• ATALHO PARA THE POLYMEAL PLAN (em Inglês)

 

OUTRAS LEITURAS ESPECIALIZADAS

» Clicando no link abaixo (LipoCardium - Leitura Especializada), você encontrará uma coletânea de referências e artigos especializados na área de doenças cardiovasculares. Lá você poderá ler textos sobre:

  • Curiosidades a respeito dos primeiros estudos cardiovasculares

  • Fatores de risco relacionados às gorduras do sangue

  • Angioplastia

  • Colocação de stent

  • Novas recomendações da Organização Mundial da Saúde

  • Outras descobertas recentes, como o efeito da depressão sobre a incidência de doenças cardiovasculares e Síndrome do Coração Partido (The Broken-Heart Syndrom também conhecida como Neurohumoral-induced  myocardial stunning due to sudden emotional stress)

Temos procurado inserir regularmente novos estudos em vários níveis de linguagem. Assim, sugestões, críticas e debates são muito bem-vindos. Contate-nos.

 

 


*Aviso de Propriedade Intelectual: A patente a que se refere a formulação EDCPL (LipoCardium) é propriedade da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Quaisquer informações e detalhes técnicos, bem como manifestações sobre o interesse de licenciamento, em parte ou no todo, devem ser remetidos à Secretaria de Desenvolvimento Tecnológico (SEDETEC/UFRGS) por intermédio de seu Escritório de Interação e Transferência de Tecnologia (EITT-UFRGS).

                                                        


 

     

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ÚLTIMA ATUALIZAÇÃO: 09/01/2021.

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