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Atenção: este artigo tem o objetivo de ser uma referência de leitura rápida, e não substitui a leitura de livros textos. Lembre que a medicina é uma ciência que está sempre em mudança!
O conteúdo do artigo é de inteira responsabilidade do(s) autor(es).
Se você é paciente e deseja informações confiáveis sobre a sua doença, procure o seu médico.


Atenção: este artigo é uma prévia da versão final. Este artigo ainda não foi corrigido por um médico. Aguarde a publicação da versão final corrigida.

 

ESCLEROSE SISTÊMICA
Artigo para profissionais da saúde

Autora: Juliane Bombardelli, Acadêmica de Medicina da UFCSPA

Revisão: este artigo ainda não foi revisado.

Última atualização: Agosto de 2009

Introdução

            A esclerose sistêmica, forma generalizada da esclerodermia, é uma doença inflamatória crônica do tecido conjuntivo caracterizada por fibrose que acomete tanto pele quanto vísceras (pulmões, coração, vias gastro-intestinais, rins e sistema músculo-esquelético). Três características marcam esse distúrbio: fibrose tecidual, vasculopatia de pequenos vasos sangüíneos e resposta auto-imune específica associada a auto-anticorpos.
           É uma doença rara, cuja prevalência varia de 30 a 290 casos por milhão de habitantes e que predomina entre as mulheres numa razão de 3 a 8 mulheres para cada homem. Além disso, as mulheres portadoras de esclerose sistêmica têm maior taxa de mortalidade que os homens portadores. A esclerose sistêmica costuma iniciar entre a terceira e a sexta década de vida, sendo rara em homens antes dos 30 anos, em crianças e em adolescentes.
           Há dois subconjuntos de esclerodermia (Tabela 1). Na forma cutânea limitada, as alterações ficam restritas à pele da face, pescoço, áreas distais aos cotovelos e joelhos, poupando o tronco. A síndrome CREST (calcinose subcutânea, fenômeno de Raynaud, disfunção esofágica, esclerdactilia e telangiectasias) é uma forma de esclerodermia limitada associada a anticorpos anticentrômeros. Já na esclerodermia cutânea difusa, há envolvimento cutâneo disseminado, incluindo áreas proximais aos cotovelos ou joelhos e/ou tronco. Esses pacientes cursam com uma doença muito mais agressiva, obviamente.
           Deve-se suspeitar de esclerodermia quando o paciente apresenta fenômeno de Raynaud associado a anormalidade capilares da prega ungueal típicas e/ou auto-anticorpos específicos, mesmo na ausência de alterações cutâneas habituais. As síndromes de superposição freqüentemente incluem achados sugestivos de esclerodermia. As síndromes de superposição mais comuns envolvem a esclerodermia com polimiosite inflamatória, síndrome de Sjögren, poliartrite simétrica e reações lúpus-like.

 

Patogenia

            O fenômeno de Raynaud é um sintoma quase universal da esclerodermia. Ele ocorre em uma fase inicial do processo patológico, alguns anos antes de o diagnóstico ser suspeitado. Na esclerodermia, os vasos sangüíneos mostram evidências de disfunção de células endoteliais, incluindo defeitos no controle da coagulação intravascular e na ativação de plaquetas, trânsito aumentado de células inflamatórias para os tecidos e produção aumentada de mediadores inflamatórios. A isquemia digital é a manifestação mais franca da disfunção microvascular disseminada que afeta não apenas a pele, mas todos os órgãos-alvo da esclerose sistêmica.
            Quase todos os pacientes com esclerose sistêmica desenvolvem uma reação fibrótica no tecido, que pode variar desde a pele até o coração. Essa fibrose resulta da produção excessiva de colágeno por fibroblastos teciduais ativados por várias citocinas pró-inflamatórias. Além disso, os fibroblastos podem ser ativados por hipóxia tecidual ou radicais de oxigênio produzidos durante os eventos de isquemia-reperfusão associados a doença vascular da esclerodermia. Como resultado, o colágeno tecidual em excesso causa diminuição da flexibilidade e mau funcionamento do órgão afetado.
            Há evidências de auto-imunidade na fisiopatogenia da doença. Porém, considera-se que o processo auto-imune, na esclerose sistêmica, amplifica e não inicia o processo biológico principal. Na esclerodermia difusa, os auto-anticorpos são direcionados contra a topoisomerase (Scl-70), enquanto que na síndrome CREST os anticorpos são direcionados contra estruturas do centrômero.

Tabela 1 – Formas clínicas da esclerose sistêmica

Limitada

Difusa

Espessamento cutâneo

Abaixo dos joelhos e cotovelos

Acima dos joelhos e cotovelos

Ritmo do espessamento cutâneo

Lento

Rápido

Relação temporal pele x Raynaud

Raynaud antecede pele em meses a anos

Simultâneos

Comprometimento articular

Pouco freqüente

Crepitação tendínea e contraturas articulares

Calcinose

Freqüente

Rara

Vísceras

Trato gastro-intestinal e hipertensão pulmonar

Doença pulmonar restritiva, miocardioesclerose e crise renal

Auto-anticorpos

Anticntrômero

Antitopoisomerase I e anti-RNA polimerase III


 

Diagnóstico

           A manifestação mais franca da esclerodermia é a fibrose cutânea. O envolvimento da pele inicia com uma fase edematosa associada a um processo inflamatório. Essa fase dura de semanas a meses e é caracterizada por edema, eritema e prurido. Após, ocorre o estado fibrótico, que dura de meses a anos. O excesso de colágeno na derme, além de espessar a pele, causa disfunção dos apêndices cutâneos. Mais tardiamente, há atrofia e contraturas permanentes. Na esclerodermia cutânea difusa, pode ocorrer face em máscara, redução da abertura oral e enrugamento vertical da pele perioral (Fig. 1). Hipo e hiperpigmentação da pele (aparência de “sal e pimenta”) podem acompanhar a reação fibrótica da pele, particularmente em face, braços e tronco. Um curtimento geral da pele também é comum.

           Uma das manifestações clínicas mais freqüentes da esclerose sistêmica é o fenômeno de Raynaud. Esse diagnóstico é feito quando o paciente fornece uma história de sensibilidade excessiva ao frio e eventos recorrentes de palidez e/ou cianose na pele dos dedos. O fenômeno de Raynaud é mais comum em mulheres (3 a 4 para cada homem acometido) e é mais provável que inicie antes dos 20 anos. Porém, o Raynaud pode não estar associado a nenhum processo patológico (Raynaud primário). Na esclerodermia, o fenômeno de Raynaud e a isquemia digital são as manifestações clínicas tanto da doença vascular quanto da regulação anormal do fluxo sangüíneo local. A íntima dos vasos de pequeno e médio calibres está espessada pelo aumento do colágeno, causando perda da flexibilidade dos vasos e obliteração da sua luz. A cicatriz digital atrófica com perda da polpa digital e ulcerações dolorosas (Fig. 2) são muito comuns e, geralmente, secundárias à doença arterial.

            Quase todos os pacientes com esclerodermia têm sinais ou sintomas de doença gastrointestinal. Pode haver dificuldade de mastigação pela pequena abertura oral ou pela redução da flexibilidade facial. Cerca de 90% dos pacientes têm sintomas de doença esofágica (pirose, regurgitação, disfagia para sólidos). Fibrose e atrofia da parede intestinal resultam em divertículos “de boca larga” que são assintomáticos e patognomônicos da esclerodermia. Além disso, a função intestinal lenta ou atônica que favorece o supercrescimento bacteriano resulta em diarréia grave com má absorção, astenia e perda progressiva de peso.

            A principal causa de morte por esclerose sistêmica é o acometimento pulmonar. A lesão pulmonar pode ocorrer por dois mecanismos: fibrose intersticial, levando a doença pulmonar obstrutiva; ou vasculopatia obliterativa dos pequenos e médios vasos pulmonares, em alguns casos associada a hipertensão pulmonar. Esses dois mecanismos, em maior ou menor proporção estão presentes em todos os pacientes com esclerose sistêmica, mas a doença pulmonar intersticial é mais característica da esclerodermia difusa, enquanto hipertensão pulmonar está mais associada a doença limitada. O sintoma mais comum da doença pulmonar na esclerodermia é a dispnéia na ausência de dor torácica. A baixa capacidade de difusão isolada e o volume pulmonar reduzido são os achados mais comuns na doença inicial.

            Sintomas de envolvimento cardíaco são mais comuns nos estágios tardios da doença. Derrames pericárdicos assintomáticos e arritmias clinicamente silenciosas podem ser demonstrados particularmente na esclerodermia difusa. A fibrose do miocárdio pode levar a miocardiopatia, insuficiência cardíaca e defeitos na condução e no ritmo cardíacos. Também pode ocorrer vasoespasmo da circulação coronária durante as crises de fenômeno de Raynaud.
            No que diz respeito ao envolvimento renal, proteinúria leve ou hematúria microscópica sem perda de função renal ou evidências de doença glomerular são os sinais mais comum de doença renal. Porém, anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e perda rapidamente progressiva da função renal podem acompanhar a crise renal da esclerose sistêmica. A crise renal está associada ao uso de corticóides ou pode ser precipitada por situações que comprometem o fluxo sangüíneo renal, como desidratação. Qualquer hipertensão (≥ 140/90) em paciente com esclerose sistêmica deve ser cuidadosamente avaliada, pois uma crise renal é potencialmente reversível com controle apropriado.


            O sistema músculo-esquelético quase sempre é acometido na esclerose sistêmica e freqüentemente produz os sintomas iniciais da doença: poliartralgia de ritmo inflamatório, poliartrite e tenossinovites. Com a evolução da doença, podem ocorrer contraturas em flexão (principalmente nos dedos das mãos – Fig. 3), em função do espessamento cutâneo, de encurtamentos tendíneos e de alterações intra-articulares. Crepitação tendínea, comum na esclerose sistêmica, geralmente é sinal de mau prognóstico, devido a sua associação com acometimento renal e cardíaco. Acrosteólise (reabsorção óssea das extremidades) também é comum.
Astenia é causada pela atrofia muscular secundária à inflexibilidade da pele ou pela desnutrição resultante da doença intestinal. A fibrose também pode estender-se aos músculos estriados, causando atrofia muscular. Aproximadamente 5 a 10% dos pacientes têm uma doença muscular inflamatória que pode ter o mesmo curso da polimiosite.
            Cerca de 25% dos pacientes apresentam síndrome de Sjögren secundária. O SNC em geral é poupado, mas há relatos de neuralgia do trigêmeo. Hepatite e cirrose biliar primária são relatadas em pacientes com a síndrome CREST. A função tireoidiana anormal é freqüente (20% dos pacientes) e ocorre por fibrose do tecido tireoidiano. A maioria dos dados sugere que a fertilidade seja normal na esclerose sistêmica. Porém, há risco aumentado de hipertensão, crise renal e perda fetal prematura. Finalmente, é conhecida a associação entre esclerose sistêmica e neoplasias. A literatura mostra uma freqüência que varia de 3 a 7%, predominando o adenocarcinoma de esôfago, o carcinoma broncoalveolar, as neoplasias linfoproliferativas e o adenocarcinoma mamário.
            As alterações laboratoriais observadas na esclerose sistêmica em geral são inespecíficas e relacionam-se à intensidade do envolvimento visceral. Dentre as alterações hematológicas, pode haver anemia, pancitopenia e aplasia de medula. VSG, PCR e mucoproteína estão elevadas na fase ativa da doença e os níveis de complemento sérico são normais. Já a importância dos auto-anticorpos (Tabela 2) vem crescendo. A positividade do FAN varia de 60 a 98%. O anticorpo anticentrômero apresenta correlação com a forma limitada da doença; enquanto o antitopoisomerase I está associado à forma difusa.

 

Tratamento

            As drogas utilizadas no tratamento da esclerose sistêmica são: antifiróticos, medicamentos vasoativos, imunossupressores e estimuladores da motilidade.
            A penicilamina, que atua na solubilização do colágeno, é o antifibrótico mais utilizado (250 a 1500 mg/dia) e costuma apresentar resultado após seis meses de tratamento. Na esclerose sistêmica rapidamente progressiva, em que nem sempre se pode esperar o lento início de ação da penicilamina, recomenda-se ciclofosfamida endovenosa em pulsos mensais.
            O tratamento do fenômeno de Raynaud consiste na adequação de hábitos de vida, como parar de fumar e evitar exposição ao frio, e no uso de medicamentos vasoativos, principalmente bloqueadores de canais de cálcio. A nifedipina (20 a 90 mg/dia) diminui o número e a gravidade de vasoespasmo visceral e de extremidades, mas apresenta freqüentes efeitos colaterais. O uso de diltiazem (60 a 240 mg/dia) ou de pentoxifilina (800 mg/dia) é uma boa alternativa para pacientes que não toleram a nifedipina. Na crise renal esclerodérmica, é indispensável o uso de captopril (12,5 a 300 mg/dia), para controle rápido dos níveis de pressão arterial e da função renal.
            A ciclofosfamida (15 mg/kg em pulsos mensais) é o imunossupressor mais utilizado e é indicado preferencialmente na doença pulmonar restritiva, que é a principal causa de morte associada a esclerose sistêmica.
            Como o acomentimento gastrointestinal é a manifestação visceral mais freqüente da esclerose sistêmica, é muito importante prevenir o refluxo esofágico, que pode acarretar esofagite crônica com evolução para esôfago de Barrett e estenose esofágica. Por isso, tem sido preconizado o uso precoce de medicamentos estimuladores da motilidade (5 a 10 mg de cisapride 15 minutos antes das refeições) associados a anti-secretores (inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores H2).

Tabela 2 – Auto-antígenos na esclerose sistêmica


Auto-antígeno

Descrição

Topoisomerase I

- 25 a 40% dos pacientes;
- associado a doença pulmonar grave;
- observado mais freqüentemente em negros que em brancos.

Centrômero

- 55 a 96% dos pacientes com síndrome CREST;
- associado ao fenômeno de Raynaud;
- a presença de anti-centrômero e anti-topoisomerase I é mutuamente exclusiva.

RNApolimerase I, II, III

- 4 a 20% dos pacientes;
- associado a doença cutânea difusa e envolvimento renal.

Fibrilarina

- 8 a 10% dos pacientes;
- associado a doença muscular e cardiopulmonar.

Th RNP

- 10% dos pacientes com esclerodermia limitada.

Nor-90

- rara.

PM-Scl

- associado a doença muscular inflamatória.

Nucleolina

- rara.

U1snRNP

- associado a síndrome de superposição e DMTC.

B-23

- associado a HP e síndrome de superposição.


Links interessantes

http://www.scleroderma.org/

http://www.srfcure.org/srf/about.htm

 

Referências Bibliográficas

Neto JFM, Barros PDS. Esclerose Sistêmica. In: Moreira C, Carvalho MA. Reumatologia Diagnóstico e Tratamento. Rio de Janeiro: Medsi; 2001. p. 391-401

Wigley FM. Esclerodermia (Esclerose Sistêmica). In: Goldman L, Ausiello D. CECIL Tratado de Medicina Interna. Rio de Janeiro: Elsevier; 2005. p. 1956-9





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