Cientistas identificam proteína relacionada a processos de neurodegeneração

Estudo pode colaborar para compreensão e tratamento de doenças como Parkinson e Alzheimer
neurônios
Inibição da proteína Rage no cérebro de ratos interrompeu o desenvolvimento da doença de Parkinson, protegendo-os contra a perda de neurônios - Foto: Zeiss Microscopy/CC by NCD ND 2.0

Um grupo de pesquisadores identificou uma proteína responsável pelo início de processos de neurodegeneração após o organismo sofrer uma inflamação aguda, o que pode levar ao entendimento da causa de doenças como Alzheimer e Parkinson. Chamada de Receptor para Produtos Finais de Glicação Avançada (Rage, na sigla em inglês), essa proteína está presente normalmente em nosso sistema imune, mas também pode aparecer em outros tipos de células quando temos alguma inflamação. Em testes com ratos, os cientistas conseguiram inibir a ação da proteína no cérebro dos animais e, com isso, protegê-los contra a neurodegeneração. Os resultados do estudo foram publicados em 2017, no periódico internacional Journal of Biological Chemistry, e, neste ano, o artigo foi selecionado para constar em um número especial da revista, no qual estão reunidos os trabalhos considerados mais representativos dos avanços da pesquisa científica em bioquímica realizada na América do Sul nos últimos quatro anos.

Para investigar a relação entre o desenvolvimento de inflamações e a neurodegeneração e o papel do Rage nesse processo, os cientistas induziram a sepse nos animais. Desencadeada por uma resposta inflamatória acentuada diante de uma infecção, a sepse ocorre quando, na tentativa de proteger o corpo de um agente infeccioso, o sistema imunológico provoca uma inflamação generalizada, que se espalha pelo organismo e acaba afetando diferentes órgãos, podendo até mesmo comprometer seu funcionamento.

Conforme explica o professor do Departamento de Bioquímica da UFRGS e coautor da pesquisa Daniel Pens Gelain, a motivação para o trabalho surgiu da observação de que os pacientes de sepse, mesmo após sua recuperação, apresentavam grande frequência de sequelas, com variados problemas neurológicos. “E aí, a gente começou a pensar se um evento de inflamação, ou diversos eventos de inflamação, não poderiam estar associados ao início de doenças neurodegenerativas, porque, na maior parte do tempo, essas doenças são silenciosas. Quando tem diagnóstico de Parkinson, de Alzheimer, já existe um processo de neurodegeneração bastante avançado no cérebro”, comenta.

Confirmando a hipótese, os cientistas verificaram que, após a recuperação da sepse, os animais apresentavam uma série de alterações em marcadores bioquímicos indicadores de neurodegeneração e característicos da doença de Alzheimer, a exemplo do peptídeo beta-amilóide e da proteína tau fosforilada, elementos encontrados no cérebro de pacientes com a doença. Por outro lado, os animais que tiveram o Rage inibido após a sepse tiveram uma recuperação desses marcadores bioquímicos e melhores performances em testes cognitivos. “Neste trabalho, a observação que eu considero mais importante é que nós inibimos a proteína, o Rage, já bem depois da sepse, numa fase em que começam os primeiros indícios de neurodegenaração no cérebro. Isto é uma coisa que faz falta na clínica hoje, que faz falta num contexto de medicina: tratamentos que possam ser aplicados quando já tem a doença diagnosticada”, afirma Gelain.

A inibição do Rage foi feita diretamente no cérebro dos animais, por um processo chamado de neutralização imune. Um anticorpo “programado” para reconhecer essa proteína específica foi injetado na região afetada: o hipocampo − estrutura fundamental para o armazenamento de memórias. “O tipo de inibição que fizemos é experimental. Essa é uma proteína relativamente nova, foi descoberta nos anos 90 e caracterizada por poucos grupos. E não tem nenhum medicamento desenvolvido para atuar nela. Na realidade, isso é parcialmente verdade. Tem uma droga que foi desenvolvida para atuar nela e que foi testada para doença de Alzheimer, mas nos testes clínicos não apresentou um resultado que se considerasse relevante”, esclarece o professor.

 

Doença de Parkinson

Em outro artigo, publicado na revista Scientific Reports, os pesquisadores demonstraram que a inibição do Rage interrompeu o desenvolvimento da doença de Parkinson em ratos. Essa é uma enfermidade neurodegenerativa progressiva, caracterizada pela perda de neurônios dopaminérgicos e cujos principais sintomas estão relacionados ao sistema motor. O que se observou no estudo foi que os roedores nos quais o Rage foi bloqueado tiveram menos neurônios perdidos e melhor desempenho nos testes de coordenação motora, com performance equivalente à do grupo-controle, composto por animais sem a doença de Parkinson.

“Foi um resultado bastante bom, e nós estamos focando agora a doença de Parkinson para os nossos próximos trabalhos”, relata Gelain. Atualmente, o grupo segue com os estudos em animais de laboratório, mas com um modelo mais próximo ao da enfermidade. Se no trabalho anterior a perda neuronal ocorre ao longo de cerca de um mês, no novo modelo, uma inflamação nos animais é induzida, e o processo de neurodegeneração ocorre de maneira mais gradual, no decorrer de um ano e meio – tempo considerado longo, levando em conta que a expectativa de vida desses ratos é de dois ou três anos. “É um modelo mais parecido com a realidade, e nós já temos resultados nesse modelo. Bloqueamos o Rage direto nessa mesma região do cérebro bem depois de a neurodegeneração ter iniciado. E tivemos uma resposta bastante promissora. Estamos só com algumas outras levas de animais para completar esse trabalho, para desvendar um pouco mais o mecanismo bioquímico da via de sinalização, mas o resultado de proteção contra a evolução da neurodegeneração é bem evidente, é bem surpreendente até”, ressalta o pesquisador.

Para ele, os trabalhos podem colaborar para a compreensão dos processos que envolvem a neurodegeneração e para a busca de novas formas de tratamento. “A gente está criando e confirmando algumas hipóteses relacionadas à própria origem da doença de Parkinson. A gente acha que algum evento inflamatório, de que não se sabe a origem, ou que uma sequência de eventos inflamatórios durante a vida das pessoas desencadeia, de alguma forma, um processo inflamatório no cérebro. Quando isso é na região que é afetada no Parkinson, acaba virando Parkinson. Quando isso é na região afetada pelo Alzheimer, vira Alzheimer. E quando o cérebro não consegue terminar esse processo de inflamação, o Rage fica lá, porque a resposta inflamatória é uma coisa que o organismo faz para se livrar de algum problema, só que às vezes a gente não consegue terminá-la. O porquê de não conseguir terminar em alguns casos não está muito claro, mas isso acontece bastante”. E Gelain complementa: “O que sabíamos antes é que, em inflamações crônicas, o Rage estava sempre aumentado. E quando o Rage era inibido, a inflamação crônica passava. Então nós acreditamos que estamos conseguindo de alguma maneira romper esse ciclo de manutenção do componente de neuroinflamação dessas doenças”.

 

Testes com humanos

Paralelamente a esses trabalhos, os pesquisadores vêm desenvolvendo estudos com cérebros humanos, comparando amostras provenientes de pessoas saudáveis e de doentes com Parkinson, em uma parceria com o Banco de Cérebros da Universidade de São Paulo (USP). Também realizam estudos clínicos com pacientes com a enfermidade, em colaboração com a Santa Casa de Misericórdia e com o Hospital de Clínicas de Porto Alegre. No âmbito de cada hospital, a coordenação é dos professores Arlete Hilbig e Carlos Rieder, respectivamente.

Há cerca de três anos, os pesquisadores vêm acompanhando os pacientes, fazendo coletas e análises do sangue e avaliando os sintomas e suas alterações ao longo do tempo. Eles buscam verificar a presença do Rage e de moléculas que modulam esse receptor no sangue dos pacientes e fazer a correlação dos resultados das análises bioquímicas com as modificações dos sintomas. A ideia é que os achados do estudo possam contribuir para tornar mais preciso o diagnóstico do Parkinson, que hoje é feito a partir da análise dos sintomas, o que costuma ocorrer quando a doença já está bastante avançada. Não existe ainda um exame capaz de identificá-la com exatidão.

“Desenvolver um exame de sangue que detecte alguma alteração relacionada à doença antes da manifestação dela seria o ideal para o tratamento. O problema da neurodegeneração é que depois que ela está diagnosticada, já há muita perda neuronal. Os tratamentos são todos para aliviar os sintomas, não existe nenhum tratamento que barre a neurodegeneração”, destaca Gelain. Portanto, a identificação de marcadores clínicos que indiquem a existência da doença antes que ela se agrave seria um grande avanço para o tratamento e, consequentemente, para a qualidade de vida dos pacientes. “Por isso estamos muito empolgados com esses dados clínicos, com esse estudo. Os médicos estão nos dando bastante amostra, estão bem empolgados também”, enfatiza o professor.

 

Artigos científicos

GASPAROTTO, Juciano et al. Receptor for advanced glycation end products mediates sepsis-triggered amyloid-β accumulation, Tau phosphorylation, and cognitive impairment. Journal of Biological Chemistry, v. 293, n. 1, 10 nov. 2017.

GASPAROTTO, Juciano et al. Targeted inhibition of RAGE in substantia nigra of rats blocks 6-OHDA–induced dopaminergic denervationScientific Reports, v. 7, n. 1, 18 ago. 2017.

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