Transtorno Bipolar pode ser tóxico para o sistema nervoso

Baseados em modelo in vitro desenvolvido no Departamento de Bioquímica da UFRGS, pesquisadores estudam a toxicidade da doença por meio do soro de pacientes
cientista utilizando uma pipeta e tubos de ensaio
Estudo foi pioneiro em apresentar modelo de estudo in vitro da bipolaridade - Foto: Rochele Zandavalli/UFRGS-Arquivo

O Transtorno Bipolar é uma doença que acomete o sistema nervoso dos pacientes. Nela, acontecem episódios em que o indivíduo fica muito deprimido ou muito agitado, e casos de insônia também são comuns. Durante esses episódios, chamados de mania, acontecem alterações no cérebro e no corpo dos pacientes. A doença é genética e afeta 2% da população. Qualquer pessoa pode adquirir a doença, porém é mais comum em quem já têm familiares com esse problema.

No Departamento de Bioquímica da UFRGS, pesquisadores desenvolveram um modelo celular in vitro de um neuroblastoma, um tumor cerebral que depois é convertido em uma célula muito parecida com um neurônio humano. Esse modelo foi usado para pesquisar o Transtorno Bipolar, usualmente estudado em animais. Em sete dias, o neuroblastoma é transformado, e a célula para de se proliferar, passa a emitir neuritos (projeções da célula, como o axônio e os dendritos), começa a produzir neurotransmissores e adquire potencial elétrico. No modelo animal, só é possível mimetizar uma crise ou de mania ou de depressão, mas não a bipolaridade.

O coordenador do Laboratório de Bioquímica Celular da UFRGS, Fábio Klamt, explica que além de acometer o sistema nervoso central em regiões específicas, o transtorno de humor bipolar provoca também o comprometimento sistêmico. “No sangue do paciente, é possível detectar algumas alterações em vários componentes, como a diminuição periférica de neurotrofinas (que auxiliam no funcionamento do cérebro), o aumento de citosinas pré-inflamatórias (moléculas que sinalizam processos de inflamação) e também o crescimento de estresse oxidativo – aumenta a quantidade de radicais livres e a incapacidade de o sistema antioxidante combatê-los”.

O projeto é realizado em associação com o Laboratório de Psiquiatria Molecular do Hospital de Clínicas, coordenado pelo psiquiatra e professor Flavio Kapczinski. Segundo ele, “quando acontecem os episódios da doença, essas alterações aumentam. Depois que a doença passa, elas diminuem. Vimos que, quando o paciente está em crise, o sangue deles inibe o crescimento dos neurônios, particularmente dos dendritos, que são suas ramificações”.

A partir disso, os pesquisadores desenvolveram o conceito de toxicidade sistêmica. “Não sabemos ainda se isso vem do sistema nervoso e vaza para o sangue, ou se está no sangue e influencia o sistema nervoso. O importante é que conseguimos ver essas alterações na periferia”, comenta Klamt.

 

Metodologia

Para manter as células em cultivo no laboratório, os pesquisadores usavam soro fetal bovino, um método utilizado comercialmente. “A nossa ideia era trocar o soro bovino e utilizar o soro dos pacientes”, explica Klamt. Na pesquisa, foram usados soros de pessoas que não possuem transtorno bipolar, de pacientes no estágio inicial da doença e de pacientes em estágio avançado, que são atendidos no ambulatório do hospital.

Os pesquisadores retiram o soro (através do sangue), preparam e tratam os neurônios in vitro com ele. “Quando usamos o soro de pessoas saudáveis, não detectamos alteração no neurônio. Mas quando fizemos a intervenção com o soro dos pacientes, notamos que a densidade dos neuritos estava reduzida, o que é um marcador de toxicidade”, salienta. Essa redução prejudica o funcionamento dos neurônios, o que explica por que os pacientes perdem a concentração e a memória. “O tempo de vida da célula também diminuiu, principalmente com o soro de pacientes em estágio avançado.” Os resultados do grupo de pessoas saudáveis e do grupo de pessoas em estágio inicial da doença foram similares.

 

Estágios da doença

Outro conceito que vem sendo estudado é o da progressão da doença. “Estamos notando que o transtorno bipolar segue estágios não associados ao tempo de doença, mas sim ao número de episódios de crises maníacas ou depressivas. Quanto maior o número de episódios, menor é o tempo entre eles, e a gravidade das crises é intensificada. Assim como no câncer, pacientes com múltiplos episódios tendem a não responder mais ao tratamento”, esclarece Klamt.

No estágio inicial da doença, os pacientes têm alterações inflamatórias no sangue, porém são passageiras e menos intensas. Depois que as pessoas sofrem vários episódios, ou passam muitos anos de sua vida sem se tratar, as alterações permanecem. “Então, mesmo fazendo tratamento depois, o indivíduo ainda fica com esses fatores circulando no sangue e, de certa forma, com o crescimento neuronal inibido.” É possível também observar, em pacientes em estado tardio da doença, a diminuição da substância branca do cérebro, que liga um neurônio ao outro.

Com isso, vai se agravando a situação de mau funcionamento do sistema nervoso, o que acaba impedindo essas pessoas de trabalhar. “Muitos pacientes que têm depressão crônica ou transtorno bipolar crônico precisam se aposentar cedo, pois eles não conseguem mais fazer suas atividades”, comenta Kapczinski.

 

Como prevenir o Transtorno Bipolar?

O Transtorno Bipolar compromete, inicialmente, conexões nervosas e, ao longo da doença, há perda de células e atrofia de regiões específicas do cérebro. A perda de conexões, em neuroquímica, é associada com degeneração. Segundo Klamt, “esses resultados reforçam a ideia de que não podemos colocar todos os pacientes para fazer uma terapia única. Tem que individualizar, porque eles são diferentes”.

A melhor maneira de evitar a doença, ou reduzir seus sintomas, é procurar algum tratamento e usar medicação adequada para prevenir que novos episódios aconteçam.

 

Pioneirismo

Esse foi o primeiro estudo a mostrar a toxicidade do soro de pacientes com Transtorno Bipolar em células neuronais humanas, além de ser pioneiro em apresentar um modelo de estudo in vitro da bipolaridade. A célula criada pelos pesquisadores da UFRGS pode ser usada tanto para estudar a patologia quanto para fazer triagem de novos fármacos, além de servir como base para desenvolver novas terapias.

 

Próximos passos

Agora, os pesquisadores estão trabalhando em um método para quantificar os neuritos por meio de um software automatizado. “Nossa ideia é montar um produto para fazer screening de drogas”, que é a identificação de novos remédios por meio de testes. Eles também estão estudando no soro qual é o fator que está causando a degeneração ou a morte das células, para entender a toxicidade e, com isso, pré-selecionar as drogas que irão agir nesses processos. “Estamos tratando essa célula com lítio, uma droga usada para modular o transtorno de humor”, conta Klamt. “Queremos ver se, quando colocamos o lítio nessa cultura de neurônios, ele inibe a redução da densidade dos neuritos”, complementa Kapczinski.

 

Artigo científico

Wollenhaupt-Aguiar, B. et al. Reduced Neurite Density in Neuronal Cell Cultures Exposed to Serum of Patients with Bipolar Disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2016.

Leia também: