Linhas de Pesquisa

O grupo tem interesse em todas as aplicações de ferramentas de modelagem molecular e bioinformática a sistemas biológicos e problemas relacionados, com destaque para projetos de natureza multidisciplinar envolvendo áreas como química orgânica medicinal, bioquímica, farmacologia e biologia molecular. Os projetos atualmente desenvolvidos pelo grupo incluem:

1) Determinação da estrutura 3D de carboidratos, polissacarídeos, glicolipídeos e glicoproteínas;

Até poucos anos, os carboidratos eram reconhecidos principalmente por seu papel energético. Contudo, a importância desta família de biomoléculas vai muito além desta função. Hoje, sabe-se que carboidratos exercem uma enorme gama de funções essenciais à vida, como no reconhecimento célula-célula, controle e regulação da hemostasia, enovelamento protéico, regulação de transporte e secreção, prevenção da agregação protéica, modulação da atividade catalítica de enzimas, resistência à proteólise e desnaturação e muitas outras funções. Grande parte destas funções está associada à formação das chamadas glicoproteínas, hoje reconhecidas como existentes em todos os domínios da vida. Estima-se que 50% de todas as proteínas na natureza sejam glicosiladas, e que em eucariotos este número suba para ~67%.

Contudo, a despeito desta importância, carboidratos apresentam uma série desafios para caracterização estrutural através de métodos experimentais como cristalografia de raios-X e ressonância magnética nuclear. Em contrapartida, os métodos computacionais vêm se mostram como importantes alternativas, ágeis e de baixo custo, no estudo da estrutura e função desta classe de biomoléculas. Neste contexto, nosso grupo de pesquisas vem se dedicando à formulação de abordagens que possibilitem a obtenção de modelos 3D das mais variadas formas de carboidratos encontradas na natureza, e sua consequente aplicação no estudo de fenômenos biológicos e terapêuticos.

2) Estudo dos aspectos moleculares da atividade de compostos anticoagulante;

Hipercoaguloatias consituem-se em um importante conjunto de patologias, causando um elevado número de óbitos no Brasil e no mundo. A despeito de sua importância, há uma enorme carência no desenvolvimento de novos agentes antitrombóticos seguros e eficazes. Agentes conhecidos há quase um século, como a heparina, continuam possuindo papel crucial na terapêutica, sem possíveis alternativas para diversas indicações clínicas. Suas formas de baixa massa molecular, as chamadas heparinas de baixo peso molecular, possuem produção concentrada na China, já identificada como centro de difusão de compostos contaminados que levaram ao óbito grande número de pacientes ao redor do globo. Assim, nosso grupo de pesquisas tem como uma de suas áreas de interesse tanto o estudo das bases moleculares da ação antitrombótica de compostos (polissacarídicos ou não) quanto o desenvolvimento de modelos preditivos e o planejamento de novos candidatos a protótipos de agentes anticoagulantes e antitrombóticos.

3) Estudo dos aspectos conformacionais e funcionais de proteínas;

Estamos habituados a observar e entender proteínas como estruturas 3D, vistas nos livros de bioquímica, reconhecendo outras proteínas, moduladores fisiológicos ou fármacos através de complexos do tipo chave-fechadura. Embora útil, esta analogia é limitada, pois proteínas são moléculas flexíveis, propriedade esta essencial a grande maioria de suas funções. Assim, a partir de dados cristalográficos, de ressonância magnética nuclear ou modelagem comparativa, nosso grupo de pesquisas busca agregar esta flexibilidade protéica através da metodologia denominada de dinâmica molecular. Ao descrever a estrutura 3D de proteínas como função do tempo, a dinâmica molecular nos permite acessar diversas propriedades protéicas observáveis em soluções biológicas, constituindo-se portanto em uma importante ferramenta para o entendimento de fenômenos biológicos, farmacológicos e terapêuticos.

4) Análise conformacional de compostos bioativos;

A flexibilidade não é só um atributo de proteínas, mas também de pequenos compostos como fármacos, candidatos a novos fármacos, ligantes, hormônios, neurotransmissores e produtos naturais. De forma semelhante a proteínas, o entendimento da(s) forma(s) adotada(s) por estes compostos em soluções biológicas são fundamentais à compreensão de suas propriedades em nível molecular. O emprego da metodologia de dinâmica molecular vem nos permitindo caracterizar o conjunto de múltiplos estados conformacionais que co-existem em solução para estes compostos, como ponto de partida para seleção de conformações para posterior complexação aos respectivos receptores-alvo.