A metionina \u00e9 um amino\u00e1cido essencial, o que significa que o corpo n\u00e3o \u00e9 capaz de sintetiz\u00e1-la, e, portanto, deve ser obtida por meio da alimenta\u00e7\u00e3o. Encontrada, principalmente, em alimentos ricos em prote\u00edna, como ovos, carnes e derivados do leite, a subst\u00e2ncia \u00e9 necess\u00e1ria para fun\u00e7\u00f5es importantes do organismo, como a s\u00edntese proteica e a produ\u00e7\u00e3o de creatina, um composto que fornece a energia que os m\u00fasculos precisam para se mover, e dos amino\u00e1cidos ciste\u00edna e taurina, que ajudam o corpo a eliminar toxinas e a construir tecidos fortes e saud\u00e1veis, al\u00e9m de promover a sa\u00fade cardiovascular.<\/p>\n
Como todo amino\u00e1cido, a metionina \u00e9 metabolizada pelo f\u00edgado, e um dos resultados da sua metaboliza\u00e7\u00e3o \u00e9 a produ\u00e7\u00e3o da homociste\u00edna. O n\u00edvel de homociste\u00edna no corpo, por sua vez, \u00e9 regulado pelo processo de remetila\u00e7\u00e3o, que converte a subst\u00e2ncia novamente em metionina, em uma rea\u00e7\u00e3o que requer \u00e1cido f\u00f3lico e vitamina B12, ou por meio da transulfura\u00e7\u00e3o, que a transforma em ciste\u00edna.<\/p>\n
Alguns fatores, entretanto, podem levar o corpo a concentrar quantidades elevadas de metionina ou de homociste\u00edna, e, em excesso, as duas subst\u00e2ncias podem ser muito prejudiciais. A alta concentra\u00e7\u00e3o de homociste\u00edna, configurada pela hiper-homocisteinemia, \u00e9 considerada fator de risco para patologias cardiovasculares e cerebrais, aterosclerose, derrame, trombose e para doen\u00e7as neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson. J\u00e1 o excesso de metionina, caracterizado pela hipermetioninemia, pode ocasionar desordens neurol\u00f3gicas, deficit<\/em> cognitivo e edema cerebral.<\/p>\n Entre as principais causas do ac\u00famulo de metionina e de homociste\u00edna est\u00e3o dietas pobres em \u00e1cido f\u00f3lico e vitamina B12 ou com ingest\u00e3o exagerada de prote\u00ednas, sedentarismo e altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas nas enzimas envolvidas no metabolismo dos dois amino\u00e1cidos, como \u00e9 o caso da homocistin\u00faria, doen\u00e7a causada pela defici\u00eancia da enzima cistationina beta-sintetase (CBS). As pessoas afetadas pela homocistin\u00faria podem apresentar diversos sintomas, como disfun\u00e7\u00e3o motora, osteoporose, deficit<\/em> cognitivo e tromboembolismo. A doen\u00e7a \u00e9 gen\u00e9tica e n\u00e3o tem cura, mas seu tratamento pode ser feito a partir da suplementa\u00e7\u00e3o de \u00e1cido f\u00f3lico e de vitaminas B6 e B12 e da restri\u00e7\u00e3o de metionina na dieta.<\/p>\n Segundo a professora do Departamento de Bioqu\u00edmica da UFRGS Angela Wyse<\/a>, o n\u00edvel normal de homociste\u00edna no sangue \u00e9 de at\u00e9 10 micr\u00f4metros (\u03bcM) por litro de sangue. Concentra\u00e7\u00f5es de 20\u03bcM a 30\u03bcM j\u00e1 s\u00e3o consideradas fator de risco para Alzheimer, Parkinson e outras doen\u00e7as neurodegenerativas. Em alguns portadores de homocistin\u00faria, a quantidade de homociste\u00edna chega a 500\u03bcM por litro de sangue.<\/p>\n Apesar de a hiper-homocisteinemia severa ser rara, estima-se que, aproximadamente, um em cada 20 indiv\u00edduos apresente uma vers\u00e3o leve da disfun\u00e7\u00e3o. Angela lembra, entretanto, que essa \u00e9 uma enfermidade subdiagnosticada: \u201cDeve haver n\u00famero grande de pessoas com hiper-homocisteinemia leve ou moderada sem diagn\u00f3stico\u201d.<\/p>\n A professora tamb\u00e9m enfatiza a import\u00e2ncia da detec\u00e7\u00e3o precoce da homocistin\u00faria. Quando diagnosticada ainda no per\u00edodo neonatal, \u00e9 poss\u00edvel prevenir v\u00e1rias das complica\u00e7\u00f5es t\u00edpicas da doen\u00e7a, propiciar uma melhor qualidade de vida ao paciente e aumentar o sucesso dos tratamentos. Entretanto, apesar de ser identific\u00e1vel pelo teste do pezinho, este n\u00e3o a inclui obrigatoriamente. \u201cGeralmente os sintomas s\u00e3o percebidos somente depois que a crian\u00e7a come\u00e7a a falar e a andar\u201d, comenta Angela. E, quando n\u00e3o diagnosticada, a doen\u00e7a pode levar a diversas complica\u00e7\u00f5es, como infarto do mioc\u00e1rdio e at\u00e9 a morte de crian\u00e7as. \u201cQuantas crian\u00e7as morrem sem sequer saber por qu\u00ea\u201d, lamenta.<\/p>\n Com o objetivo de elucidar os mecanismos por tr\u00e1s da hiper-homocisteinemia, da hipermetioninemia e da homocistin\u00faria, um grupo de pesquisadores da UFRGS e do Hospital de Cl\u00ednicas de Porto Alegre (HCPA) vem desenvolvendo diversos estudos. As pesquisas se iniciaram h\u00e1 cerca de 20 anos, logo ap\u00f3s o doutorado de Angela. Segundo a professora, havia um desconhecimento geral quando deu in\u00edcio \u00e0s investiga\u00e7\u00f5es. \u201cNosso primeiro artigo foi publicado em 2002 e, na \u00e9poca, s\u00f3 se abordava, praticamente, a rela\u00e7\u00e3o com os danos vasculares\u201d, relata. Desde ent\u00e3o, foram feitos avan\u00e7os importantes no que se refere aos modos por meio dos quais esses dist\u00farbios agem, aos seus efeitos no corpo e a como o ac\u00famulo de metionina e de homociste\u00edna pode contribuir para o desenvolvimento de outras patologias.<\/p>\n Desde o in\u00edcio dos estudos, o grupo j\u00e1 publicou mais de 100 artigos e formou cerca de 20 pessoas na linha de pesquisa no Programa de P\u00f3s-gradua\u00e7\u00e3o em Bioqu\u00edmica da UFRGS. Segundo a professora, entre as descobertas mais importantes est\u00e1 a interfer\u00eancia da homociste\u00edna no metabolismo energ\u00e9tico da c\u00e9lula. Tamb\u00e9m s\u00e3o desenvolvidos estudos referentes a altera\u00e7\u00f5es comportamentais, como os efeitos nas mem\u00f3rias de refer\u00eancia, espacial e de curta e longa dura\u00e7\u00e3o. \u201cNesse per\u00edodo, abriu-se um novo olhar para outros danos bioqu\u00edmicos decorrentes da homocistin\u00faria. Hoje, j\u00e1 se sabe que \u00e9 fator de risco para doen\u00e7as neurodegenerativas. Tamb\u00e9m fizemos testes com animais e estudamos os mecanismos relacionados ao processo inflamat\u00f3rio.\u201d Al\u00e9m disso, Angela aponta que o tema tamb\u00e9m tem ganhado visibilidade e espa\u00e7o em eventos cient\u00edficos.<\/p>\n <\/p>\n Neurotoxicidade e altera\u00e7\u00f5es cardiovasculares<\/strong><\/p>\n Estudos com cultura de c\u00e9lulas (in vitro<\/em>) realizados pelo grupo de Angela investigaram os efeitos da homociste\u00edna em c\u00e9lulas do sistema nervoso central, avaliando sua neurotoxicidade. Concluiu-se que os astr\u00f3citos envolvidos em quase todos os processos do sistema nervoso central s\u00e3o as primeiras c\u00e9lulas neurais afetadas pelo excesso de homociste\u00edna.<\/p>\n Al\u00e9m disso, testes com ratos indicaram que a hiper-homocisteinemia cr\u00f4nica provocou estresse oxidativo no cora\u00e7\u00e3o dos animais, com a produ\u00e7\u00e3o de esp\u00e9cies reativas e a diminui\u00e7\u00e3o de defesas antioxidantes, o que pode contribuir, ao menos em parte, para as altera\u00e7\u00f5es cardiovasculares caracter\u00edsticas dos pacientes com a doen\u00e7a. Os testes tamb\u00e9m demostraram que a administra\u00e7\u00e3o de \u00e1cido f\u00f3lico preveniu os efeitos da homociste\u00edna, provavelmente por causa de suas propriedades antioxidantes.\u00a0 Segundo os pesquisadores respons\u00e1veis, essa foi a primeira vez em que foram estudados os efeitos da hiper-homocisteinemia cr\u00f4nica e do \u00e1cido f\u00f3lico sobre o estresse oxidativo no cora\u00e7\u00e3o de jovens ratos.<\/p>\n Outro estudo investigou os efeitos da hiper-homocisteinemia leve cr\u00f4nica nos n\u00edveis de citocinas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias no c\u00e9rebro, no cora\u00e7\u00e3o e no sangue dos ratos, de forma a melhor compreender sua associa\u00e7\u00e3o com a inflama\u00e7\u00e3o, fator relacionado com o desenvolvimento e a progress\u00e3o de diversas doen\u00e7as cerebrais e cardiovasculares. Os animais, que receberam inje\u00e7\u00f5es de homociste\u00edna em n\u00edveis similares aos considerados fator de risco para doen\u00e7as cardiovasculares e cerebrais, apresentaram danos oxidativos e aumento dos n\u00edveis de citocinas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias, que podem afetar a neurotransmiss\u00e3o e a modula\u00e7\u00e3o da mem\u00f3ria, assim como o comportamento e a sensa\u00e7\u00e3o de medo dos animais. Os achados indicam que n\u00edveis elevados de homociste\u00edna podem provocar inflama\u00e7\u00e3o sist\u00eamica e forneceram uma nova base para se entenderem os mecanismos de toxicidade da homociste\u00edna nos tecidos cerebrais e cardiovasculares.<\/p>\n <\/p>\n Creatina e les\u00f5es musculares<\/strong><\/p>\n Os pesquisadores tamb\u00e9m avaliaram os efeitos da creatina sobre as altera\u00e7\u00f5es bioqu\u00edmicas provocadas pela hiper-homocisteinemia. A creatina \u00e9 uma subst\u00e2ncia sintetizada pelo f\u00edgado, rins e p\u00e2ncreas que participa de processos metab\u00f3licos das c\u00e9lulas musculares e que pode ter efeitos protetores e antioxidantes sobre certas doen\u00e7as neuromusculares e neurodegenerativas. Sua suplementa\u00e7\u00e3o pode ser uma terapia promissora para diversas patologias, incluindo doen\u00e7as musculares.<\/p>\n Como o estresse oxidativo desempenha um papel importante no comprometimento motor e muscular observado em pacientes com hiper-homocisteinemia, a creatina pode melhorar essas les\u00f5es. Com base nisso, os pesquisadores investigaram par\u00e2metros de estresse oxidativo em m\u00fasculos de ratos e os efeitos da administra\u00e7\u00e3o de creatina. Os animais receberam duas inje\u00e7\u00f5es de homociste\u00edna e uma de creatina por dia, do 6\u00ba ao 28\u00ba dia de vida, de forma que a concentra\u00e7\u00e3o de homociste\u00edna chegasse a 500\u03bcm por litro de sangue, similar ao encontrado em humanos com homocistin\u00faria. Os testes conclu\u00edram que a administra\u00e7\u00e3o da creatina reduziu o n\u00edvel de homociste\u00edna no sangue dos ratos e preveniu os efeitos da hiper-homocisteinemia.<\/p>\n <\/p>\n Hipermetioninemia gestacional<\/strong><\/p>\n Foram analisados ainda os efeitos do excesso de metionina durante a gesta\u00e7\u00e3o e suas poss\u00edveis consequ\u00eancias para o c\u00e9rebro do beb\u00ea. O objetivo era identificar fatores que podem causar danos \u00e0s estruturas e \u00e0s fun\u00e7\u00f5es do c\u00e9rebro em desenvolvimento durante o per\u00edodo pr\u00e9-natal, uma vez que a hipermetioninemia pode estar associada a disfun\u00e7\u00f5es neurol\u00f3gicas.<\/p>\n Divididas em dois grupos, ratas gr\u00e1vidas receberam duas doses di\u00e1rias de metionina durante o per\u00edodo de gesta\u00e7\u00e3o, sendo que o segundo grupo recebeu o dobro de metionina do primeiro. Al\u00e9m disso, o grupo-controle recebeu uma solu\u00e7\u00e3o salina. Ap\u00f3s as ratas darem \u00e0 luz, um grupo de filhotes foi morto no s\u00e9timo dia de vida, e outro, no 21\u00ba dia, para a remo\u00e7\u00e3o do enc\u00e9falo. As m\u00e3es foram mortas 21 dias depois do parto. Ambas as doses aumentaram o n\u00edvel de metionina no enc\u00e9falo das m\u00e3es, e somente a maior dose aumentou a quantidade da subst\u00e2ncia no enc\u00e9falo dos filhotes. Foi observado tamb\u00e9m que a hipermetioninemia materna afeta as atividades da Na+,K+-ATPase e da Mg2+-ATPase.<\/p>\n A Na+,K+-ATPase, tamb\u00e9m conhecida como bomba s\u00f3dio-pot\u00e1ssio, \u00e9\u00a0 uma enzima que utiliza a energia proveniente da degrada\u00e7\u00e3o do ATP em ADP e fosfato para transportar \u00edons de s\u00f3dio para fora das c\u00e9lulas e de pot\u00e1ssio para dentro delas. Os resultados demonstraram uma diminui\u00e7\u00e3o significativa em sua atividade nos filhotes que morreram aos 21 dias de idade, o que pode levar \u00e0 diminui\u00e7\u00e3o do transporte de s\u00f3dio e de pot\u00e1ssio pela membrana e \u00e0 consequente acumula\u00e7\u00e3o de s\u00f3dio e \u00e1gua no interior das c\u00e9lulas. As altera\u00e7\u00f5es na atividade dessa enzima podem explicar o edema cerebral por vezes observado em pacientes com hipermetioninemia, al\u00e9m de estarem associadas a doen\u00e7as neurol\u00f3gicas e a limita\u00e7\u00f5es do processo de aprendizagem.<\/p>\n J\u00e1 a Mg2+-ATPase \u00e9 a principal enzima que atua na manuten\u00e7\u00e3o da concentra\u00e7\u00e3o de magn\u00e9sio em c\u00e9lulas cerebrais e est\u00e1 envolvida no controle da s\u00edntese de prote\u00ednas e no crescimento celular. Assim como ocorreu com a Na+,K+-ATPase, tamb\u00e9m se verificou uma diminui\u00e7\u00e3o na atividade dessa enzima nos filhotes que morreram ap\u00f3s 21 dias. A redu\u00e7\u00e3o da atividade da Mg2+-ATPase tem sido relacionada \u00e0 redu\u00e7\u00e3o da capacidade de aprendizagem e ao deficit<\/em> cognitivo. Segundo Angela, o fato de os danos somente terem sido detectados nos ratos de 21 dias de idade, e n\u00e3o nos de sete dias, \u00e9 explicado pelo efeito das defesas antioxidantes maternas, que protegem os rec\u00e9m-nascidos.<\/p>\n <\/p>\n Testes com pacientes<\/strong><\/p>\n Os pesquisadores realizaram tamb\u00e9m alguns estudos cl\u00ednicos, como um que avaliou os danos no DNA dos gl\u00f3bulos brancos de pacientes com homocistin\u00faria sob tratamento baseado em dieta com restri\u00e7\u00e3o proteica e suplementa\u00e7\u00e3o de \u00e1cido f\u00f3lico e vitaminas B6 e B12. A partir da avalia\u00e7\u00e3o de nove pacientes, comparados com o mesmo n\u00famero de indiv\u00edduos saud\u00e1veis, foi demonstrado, pela primeira vez, segundo os pesquisadores, que pessoas com defici\u00eancia da enzima CBS apresentam maiores n\u00edveis de danos no DNA quando comparados ao grupo controle \u2013 o que pode ocorrer devido ao excesso de produ\u00e7\u00e3o de radicais livres. Os achados foram corroborados por testes in vitro<\/em>, que apontaram que, quanto maior a concentra\u00e7\u00e3o de homociste\u00edna, maior a quantidade de danos no DNA. Os pesquisadores tamb\u00e9m perceberam que, mesmo sob tratamento, os pacientes apresentaram n\u00edveis elevados de homociste\u00edna, demonstrando que a terapia n\u00e3o \u00e9 suficiente para controlar a concentra\u00e7\u00e3o da subst\u00e2ncia.<\/p>\n Em outro trabalho, que comparou portadores de homocistin\u00faria sob tratamento e no momento do diagn\u00f3stico, o grupo demonstrou que a concentra\u00e7\u00e3o de \u00e1cido f\u00f3lico aumenta em pacientes tratados quando comparados aos n\u00e3o tratados, em uma rela\u00e7\u00e3o inversamente proporcional aos n\u00edveis de homociste\u00edna. Por outro lado, os n\u00edveis de vitamina B12 foram semelhantes nos dois grupos, indicando baixa ades\u00e3o ao tratamento. Os resultados tamb\u00e9m demonstraram que os pacientes com defici\u00eancia na CBS apresentaram altera\u00e7\u00f5es em par\u00e2metros bioqu\u00edmicos, possivelmente causados pelo estresse oxidativo, e que o tratamento adequado \u00e9 essencial para prevenir e reverter essas altera\u00e7\u00f5es.<\/p>\n <\/p>\n Artigos cient\u00edficos<\/strong><\/p>\n VANZIN, Camila Simioni et al. Lipid, Oxidative and Inflammatory Profile and Alterations in the Enzymes Paraoxonase and Butyrylcholinesterase in Plasma of Patients with Homocystinuria Due CBS Deficiency: The Vitamin B12 and Folic Acid Importance<\/a>.\u00a0Cellular And Molecular Neurobiology,\u00a0<\/strong>v. 35, n. 6, p.899-911, 25 mar. 2015.<\/p>\n WYSE, Angela et al. Creatine prevents the imbalance of redox homeostasis caused by homocysteine in skeletal muscle of rats<\/a>.\u00a0Gene,\u00a0<\/strong>v. 545, n. 1, p.72-79, jul. 2014.<\/p>\n VANZIN, Camila Simioni et al. Homocysteine contribution to DNA damage in cystathionine \u03b2-synthase-deficient patients<\/a>.\u00a0Gene,\u00a0<\/strong>v. 539, n. 2, p.270-274, abr. 2014.<\/p>\n WYSE, Angela et al. Mild Hyperhomocysteinemia Increases Brain Acetylcholinesterase and Proinflammatory Cytokine Levels in Different Tissues<\/a>. Molecular Neurobiology, v. 50, n. 2, p.589-596, 5 mar. 2014.<\/p>\n WYSE, Angela et al. Development of an animal model for gestational hypermethioninemia in rat and its effect on brain Na+,K+-ATPase\/Mg2+-ATPase activity and oxidative status of the offspring<\/a>. Metabolic Brain Disease, v. 29, n. 1, p.153-160, 19 nov. 2013.<\/p>\n KOLLING, Jana\u00edna et al. Homocysteine Induces Oxidative\u2013Nitrative Stress in Heart of Rats: Prevention by Folic Acid. Cardiovascular Toxicology<\/a>, v. 11, n. 1, p.67-73, 13 nov. 2010.<\/p>\n LOUREIRO, Samanta Oliveira et al. Homocysteine induces cytoskeletal remodeling and production of reactive oxygen species in cultured cortical astrocytes<\/a>. Brain Research, v. 1355, p.151-164, out. 2010.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"