{"id":424,"date":"2020-08-07T11:47:22","date_gmt":"2020-08-07T14:47:22","guid":{"rendered":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/?p=424"},"modified":"2022-01-24T10:40:35","modified_gmt":"2022-01-24T13:40:35","slug":"antivirais-a-ilusoria-simplicidade-que-esconde-um-longo-caminho-pela-frente","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/2020\/08\/07\/antivirais-a-ilusoria-simplicidade-que-esconde-um-longo-caminho-pela-frente\/","title":{"rendered":"Antivirais: a ilus\u00f3ria simplicidade que esconde um longo caminho pela frente"},"content":{"rendered":"\n

Por Felipe Schroeder Franke<\/em><\/p>\n\n\n\n

A explos\u00e3o da pandemia de SARS-CoV-2 no final de 2019 deu in\u00edcio a uma corrida farmac\u00eautica em busca de um medicamento que solucionasse os desafios impostos pela nova doen\u00e7a. A magnitude do impacto sanit\u00e1rio, social, econ\u00f4mico e pol\u00edtico arregimentou esfor\u00e7os compartilhados entre laborat\u00f3rios e grupos de pesquisa do mundo inteiro, numa onda cooperativa comemorada por muitos pesquisadores.<\/p>\n\n\n\n

Ainda assim, mesmo ap\u00f3s muitas hip\u00f3teses testadas em velocidade recorde em ensaios cl\u00ednicos — e apostadas em ritmo ainda mais desenfreado em palanques pol\u00edticos –, seguimos sem um tratamento antiviral para lidar com a nova cepa de coronav\u00edrus. H\u00e1 algumas boas sugest\u00f5es, como o uso de dexametasona indicado em um ensaio cl\u00ednico ingl\u00eas, mas nenhuma delas chegou minimamente perto de configurar uma terap\u00eautica espec\u00edfica contra o pat\u00f3geno recentemente oriundo de morcegos e (acredita-se) pangolins chineses.<\/p>\n\n\n\n

Por\u00e9m, quando abstra\u00edmos a ansiedade por uma solu\u00e7\u00e3o r\u00e1pida e simplista \u00e0 pandemia, esta dificuldade em encontrar um tratamento efetivo (e sobretudo precoce) ao v\u00edrus n\u00e3o deveria nos surpreender. Muito pelo contr\u00e1rio: a hist\u00f3ria farmacol\u00f3gica das infec\u00e7\u00f5es virais nos mostra uma enorme dificuldade em lidar com estes pat\u00f3genos, especialmente quando comparamos as investidas muito mais bem sucedidas contra bact\u00e9rias, fungos ou protozo\u00e1rios.<\/p>\n\n\n\n

De fato, os n\u00fameros (e a realidade) do universo viral parecem um pouco amb\u00edguos. Os v\u00edrus s\u00e3o nossos habitantes mais numerosos: h\u00e1 10 v\u00edrus para cada bact\u00e9ria em nosso corpo, e h\u00e1 10 bact\u00e9rias para cada c\u00e9lula em nosso corpo. Por outro lado, eles s\u00e3o tamb\u00e9m um tipo de organismo extremamente simples, composto por n\u00e3o muito mais que algumas prote\u00ednas e um material gen\u00e9tico enxuto — coisa que, para muitos fil\u00f3sofos da biologia, nem pode ser considerado vida.<\/p>\n\n\n\n

Da imensid\u00e3o de v\u00edrus existentes (em harmonia ou n\u00e3o) na natureza, muitos t\u00eam a capacidade de nos infectar. Estima-se, por exemplo, que haja pelo menos 200 tipos de v\u00edrus respons\u00e1veis por atacar nosso sistema respirat\u00f3rio, mas eles podem infectar praticamente qualquer por\u00e7\u00e3o do nosso organismo.<\/p>\n\n\n\n

E, de todo este universo de possibilidades, a quantidade de infec\u00e7\u00f5es virais que conseguimos tratar usando antivirais n\u00e3o \u00e9 grande. Se pensarmos nas doen\u00e7as infecciosas mais prevalentes, reduziremos a lista a poucos itens, entre os quais devemos citar as doen\u00e7as causadas por herpesv\u00edrus (como o herpes, a mononucleose e as infec\u00e7\u00f5es oportunistas por citomegalov\u00edrus), pelos v\u00edrus influenza<\/em> (respons\u00e1veis pela gripe), pelo v\u00edrus da imunodefici\u00eancia humana (HIV) e pelos v\u00edrus das hepatites virais (HBV e HCV).<\/p>\n\n\n\n

\u00c9 verdade que, historicamente, muitas infec\u00e7\u00f5es virais vieram a ser controladas atrav\u00e9s do desenvolvimento de vacinas, cujo estabelecimento em calend\u00e1rios ajudou a virtualmente erradicar algumas viroses bastante graves e preocupantes. Ainda assim, entre aquelas para as quais n\u00e3o h\u00e1 vacinas (ainda), chama aten\u00e7\u00e3o a escassez de op\u00e7\u00f5es de tratamentos espec\u00edficos contra os v\u00edrus.<\/p>\n\n\n\n

Desafios das terapias antivirais<\/h2>\n\n\n\n

Uma grande dificuldade imposta pelos v\u00edrus adv\u00e9m de sua pr\u00f3pria natureza biol\u00f3gica. Diferentemente de bact\u00e9rias e fungos, que s\u00e3o organismos vivos e aut\u00f4nomos, os v\u00edrus n\u00e3o s\u00e3o muito mais que pequenos complexos de prote\u00ednas e \u00e1cidos nucleicos. Sem o maquin\u00e1rio celular necess\u00e1rio \u00e0 sua sobreviv\u00eancia aut\u00f4noma, s\u00e3o parasitas intracelulares obrigat\u00f3rios, raz\u00e3o pela qual, uma vez dentro do corpo humano, rapidamente tentam invadir e se estabelecer nas c\u00e9lulas pelas quais nutrem afinidade.<\/p>\n\n\n\n

Assim, diferentemente das bact\u00e9rias — que conseguem habitar o ambiente extracelular –, os v\u00edrus n\u00e3o costumam permanecer muito tempo fora das c\u00e9lulas. Os antivirais, portanto, t\u00eam essa primeira grande barreira, que \u00e9 o desafio de atacar um pat\u00f3geno que se esconde dentro das nossas pr\u00f3prias c\u00e9lulas. Embora, em si, os v\u00edrus n\u00e3o sejam muito resistentes — e, portanto, at\u00e9 f\u00e1ceis de serem aniquilados –, atac\u00e1-los sem junto com isso prejudicar nossas pr\u00f3prias c\u00e9lulas \u00e9 uma tarefa extremamente complexa.<\/p>\n\n\n\n

Essa dificuldade envolve tamb\u00e9m a capacidade de identifica\u00e7\u00e3o dos v\u00edrus. As bact\u00e9rias possuem, no exterior, estruturas de peptidoglicanos, compostos que n\u00e3o s\u00e3o encontrados no reino animal. \u00c9 relativamente f\u00e1cil desenvolver um antibi\u00f3tico, pois seu alvo bioqu\u00edmico tende a n\u00e3o ser confundido com um alvo pr\u00f3prio do corpo. Esse conceito, v\u00e1lido para muitos tratamentos antibacterianos, recebe o nome de toxicidade seletiva.<\/p>\n\n\n\n

J\u00e1 com os v\u00edrus, o pr\u00f3prio se confunde com o n\u00e3o-pr\u00f3prio, tornando o processo bem mais complexo. Al\u00e9m disso, v\u00edrus s\u00e3o estruturas muito menores que bact\u00e9rias. De fato, alguns v\u00edrus s\u00e3o t\u00e3o pequenos e simples que acabam por oferecer alguns poucos alvos bioqu\u00edmicos poss\u00edveis para um f\u00e1rmaco atuar. Geralmente, esses alvos dos v\u00edrus est\u00e3o localizados no seu exterior (como as prote\u00ednas S, do SARS-CoV-2, e a gp120, do HIV), e somente mais alguns alvos metab\u00f3licos se tornam expostos quando o v\u00edrus inicia seu ciclo de replica\u00e7\u00e3o na c\u00e9lula hospedeira.<\/p>\n\n\n\n

Curiosamente, apesar de muito menores, os v\u00edrus s\u00e3o tamb\u00e9m muito mais diversos que as bact\u00e9rias. Grande parte dessa diversidade se encontra no material gen\u00e9tico. Enquanto as bact\u00e9rias que infectam humanos t\u00eam seus genes organizados em uma dupla fita de DNA, h\u00e1 v\u00edrus em todas as combina\u00e7\u00f5es conhecidas: h\u00e1 v\u00edrus de RNA, em fita simples ou dupla, assim como h\u00e1 v\u00edrus de DNA, simples ou duplos.<\/p>\n\n\n\n

Essa pluralidade gen\u00e9tica faz com que os v\u00edrus sejam estruturalmente muito diversos, de modo que n\u00e3o h\u00e1 uma importante estrutura compartilhada por diversos v\u00edrus, o que possibilitaria uma hipot\u00e9tica (e muito \u00fatil) terapia antiviral de amplo espectro. Embora haja, sim, alguns antivirais que atuem sobre mais de um v\u00edrus, estes f\u00e1rmacos acabam sendo incrivelmente espec\u00edficos. Novamente, aqui temos uma grande diferen\u00e7a em rela\u00e7\u00e3o \u00e0s bact\u00e9rias, contra as quais dispomos de alguns f\u00e1rmacos, como a penicilina, que \u00e9 eficaz contra um amplo espectro de esp\u00e9cies.<\/p>\n\n\n\n

Essa variabilidade gen\u00e9tica tamb\u00e9m carrega consigo outro desafio dos v\u00edrus. Embora as bact\u00e9rias, assim como qualquer outro ser vivo, estejam sujeitas a evolu\u00e7\u00e3o e muta\u00e7\u00e3o, os v\u00edrus — muito em fun\u00e7\u00e3o de sua simplicidade — s\u00e3o ainda mais propensos a altera\u00e7\u00f5es no c\u00f3digo gen\u00e9tico. Isso \u00e9 especialmente v\u00e1lido para os v\u00edrus de RNA. As cadeias de RNA s\u00e3o mais propensas a instabilidade que as de DNA, e os v\u00edrus de RNA ainda possuem menos mecanismos de reparo de eventuais falhas ocorridas durante os processos de duplica\u00e7\u00e3o e tradu\u00e7\u00e3o.<\/p>\n\n\n\n

Esse alto potencial de muta\u00e7\u00e3o explica que, a cada ano, uma nova vacina para o H1N1 — v\u00edrus influenza<\/em>, de RNA, causador da gripe — seja necess\u00e1ria. Mais que isso, esse mesmo potencial tamb\u00e9m explica a raz\u00e3o de que, no tratamento do HIV ou da hepatite pelo v\u00edrus C, um coquetel de f\u00e1rmacos seja utilizado: por serem v\u00edrus de infec\u00e7\u00e3o cr\u00f4nica, s\u00e3o necess\u00e1rios alguns f\u00e1rmacos que atuem sobre diferentes alvos virais, evitando que uma muta\u00e7\u00e3o torne o tratamento ineficaz.<\/p>\n\n\n\n

Al\u00e9m das dificuldades impostas pela natureza biol\u00f3gica da a\u00e7\u00e3o dos v\u00edrus, como discutido acima, h\u00e1 um fator adicional: os v\u00edrus s\u00e3o mais dif\u00edceis de serem controlados em laborat\u00f3rio. Enquanto as bact\u00e9rias podem sobreviver em ambiente extracelular — podendo portanto ser cultivadas em meios artificiais relativamente bem control\u00e1veis –, os v\u00edrus s\u00e3o parasitas intracelulares obrigat\u00f3rios. Soma-se a isso, ainda, a alta infectividade de muitos v\u00edrus, o que torna seu manuseio mais perigoso.<\/p>\n\n\n\n

Tempo de instala\u00e7\u00e3o e variabilidade cl\u00ednica dificultam a busca por estrat\u00e9gias antivirais efetivas<\/h2>\n\n\n\n

Al\u00e9m de todas as idiossincrasias biol\u00f3gicas que fazem dos v\u00edrus alvos terap\u00eauticos fugidios, a variabilidade de quadros cl\u00ednicos por eles causados tamb\u00e9m contribui para a dificuldade de estrat\u00e9gias terap\u00eauticas mais claras. Via de regra, a maioria das infec\u00e7\u00f5es virais s\u00e3o agudas e igualmente resolvidas em pouco tempo pelo pr\u00f3prio corpo: \u00e9 o que acontece com muitos quadros respirat\u00f3rios, como os causados por um rinov\u00edrus, ou as afec\u00e7\u00f5es intestinais, provocadas por um enterov\u00edrus.<\/p>\n\n\n\n

Por\u00e9m, algumas infec\u00e7\u00f5es virais agudas podem evoluir para quadros graves e n\u00e3o resolvidos naturalmente pelo corpo. Este \u00e9 o caso de algumas infec\u00e7\u00f5es por influenza ou mesmo por coronav\u00edrus: por raz\u00f5es desconhecidas, embora possivelmente relacionadas a um organismo mais fr\u00e1gil, estas infec\u00e7\u00f5es que deveriam se resolver natural e rapidamente complicam em dire\u00e7\u00e3o a quadros mais graves e potencialmente amea\u00e7adoras da vida.<\/p>\n\n\n\n

Nestas situa\u00e7\u00f5es, a patofisiologia se modifica bastante. Uma vez que o v\u00edrus escapa ao sistema imune do hospedeiro, pode ocorrer um desequil\u00edbrio inflamat\u00f3rio, causado justamente por um excesso de replica\u00e7\u00e3o viral e uma inabilidade do corpo em combater a infec\u00e7\u00e3o. Nesse caso, pode ocorrer o que recebe o nome de tempestade de citocinas, resultado de uma produ\u00e7\u00e3o em massa e desarm\u00f4nica de mol\u00e9culas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias, numa tentativa desesperada de aniquilar o invasor. Nesses casos, frequente e ironicamente, um tratamento dispon\u00edvel s\u00e3o os anti-inflamat\u00f3rios, com o objetivo de controlar a tempestade e evitar que ela, na tentativa de exterminar o v\u00edrus, acabe por colocar o pr\u00f3prio indiv\u00edduo em risco de vida.<\/p>\n\n\n\n

\u00c9 por essa raz\u00e3o — de que a maioria das infec\u00e7\u00f5es virais agudas se resolve agudamente, ou que, em caso de complica\u00e7\u00e3o, o problema deixa de ser a infec\u00e7\u00e3o em si — que uma das m\u00e1ximas das terapias antivirais \u00e9 a necessidade de a administra\u00e7\u00e3o ocorrer imediatamente ap\u00f3s o in\u00edcio dos sintomas. \u00c9 o que acontece com infec\u00e7\u00f5es dermatol\u00f3gicas ou neurol\u00f3gicas por herpes, ou com quadros de infec\u00e7\u00e3o respirat\u00f3rias por influenza: se quisermos ou precisarmos tratar, deveremos administrar os antivirais (aciclovir e oseltamivir, respectivamente) at\u00e9 no m\u00e1ximo 48 horas depois do in\u00edcio dos sintomas. Passado esse prazo, a terapia antiviral perde muito em efetividade.<\/p>\n\n\n\n

\u00c9 tamb\u00e9m por essa raz\u00e3o que, no caso dos v\u00edrus que cursam com quadros agudos, tende a haver pouco interesse no desenvolvimento de tratamentos espec\u00edficos. A pr\u00f3pria pandemia \u00e9 um exemplo disso: embora o SARS-CoV-2 seja um v\u00edrus bastante desafiador, ele \u00e9 aparentado a outros quatro membros da fam\u00edlia dos coronav\u00edrus. Estes s\u00e3o v\u00edrus muito comuns entre n\u00f3s, cuja infec\u00e7\u00e3o se desenvolve com quadros simples e n\u00e3o complicados — e, portanto, nunca chamou muito a aten\u00e7\u00e3o das pesquisas da ind\u00fastria farmac\u00eautica.<\/p>\n\n\n\n

Potencial curativo das infec\u00e7\u00f5es virais cr\u00f4nicas: os casos do HIV e do HCV<\/h2>\n\n\n\n

Algo muito diferente ocorre com os v\u00edrus que cursam com infec\u00e7\u00f5es cr\u00f4nicas. Embora alguns deles possam se manifestar, de in\u00edcio, como quadros virais agudos de pouca import\u00e2ncia (como pode ser o in\u00edcio da infec\u00e7\u00e3o por HIV, clinicamente similar a uma gripe), esses v\u00edrus desenvolvem uma hist\u00f3ria natural que pode levar o indiv\u00edduo lentamente ao \u00f3bito, direta ou indiretamente. Al\u00e9m do HIV, \u00e9 o caso dos dos principais v\u00edrus cronificantes das hepatites: HBV (v\u00edrus da hepatite B) e HCV (v\u00edrus da hepatite C).<\/p>\n\n\n\n

Devido ao seu car\u00e1ter infeccioso, cr\u00f4nico, debilitante e potencialmente fatal, esses v\u00edrus s\u00e3o de grande interesse da sa\u00fade p\u00fablica e dos laborat\u00f3rios de pesquisa. Para eles, muitos tratamentos foram e v\u00eam sendo desenvolvidos. O que esses tratamentos t\u00eam em comum \u00e9 a pluralidade de op\u00e7\u00f5es: por se tratar de infec\u00e7\u00f5es cr\u00f4nicas, e algumas delas por v\u00edrus de RNA (HIV e HCV), lan\u00e7amos m\u00e3o de tratamentos m\u00faltiplos (\u201ccoquet\u00e9is\u201d), compostos por, geralmente, tr\u00eas f\u00e1rmacos que atuar\u00e3o em diferentes momentos do ciclo viral (infec\u00e7\u00e3o, replica\u00e7\u00e3o, dissemina\u00e7\u00e3o).<\/p>\n\n\n\n

Interessantemente, embora essas sejam doen\u00e7as potencialmente graves e epidemiologicamente muito mais desafiadoras que viroses agudas, aqui os tratamentos s\u00e3o bastante promissores. A partir da epidemia de HIV na d\u00e9cada de 1980, houve muitos avan\u00e7os na pesquisa em antirretrovirais, de modo que hoje h\u00e1 muitas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas bem estabelecidas, e outras tantas sendo descobertas. Mais recentemente, ap\u00f3s muitos anos de insucessos terap\u00eauticos, novos antivirais tamb\u00e9m revolucionaram o tratamento da hepatite C, que hoje \u00e9 plenamente cur\u00e1vel na grande maioria dos casos, com algumas varia\u00e7\u00f5es ocorrendo a depender da cepa do HCV.<\/p>\n\n\n\n

Por\u00e9m, aqui tamb\u00e9m ficam claros os limites de alguns desses tratamentos. Enquanto os antivirais contra o HCV oferecem hoje a possibilidade de cura, outras infec\u00e7\u00f5es virais cr\u00f4nicas precisam se contentar com o controle. \u00c9 o que acontece com o HIV, que pode ser controlado a n\u00edveis de virtual intransmissibilidade, e o HBV. Em ambos os casos, embora haja algumas exce\u00e7\u00f5es que desafiam a regra, n\u00e3o podemos falar em cura.<\/p>\n\n\n\n

A diferen\u00e7a est\u00e1 na gen\u00e9tica. O HBV, por ser um v\u00edrus de DNA, incorpora seu material ao nosso pr\u00f3prio material dispon\u00edvel nos hepat\u00f3citos. O HIV, apesar de ser um v\u00edrus de RNA, faz o mesmo, gra\u00e7as \u00e0 enzima transcriptase reversa, que cria um DNA viral que, atrav\u00e9s da integrase viral, ser\u00e1 incorporado ao DNA dos nossos linf\u00f3citos. Nessas situa\u00e7\u00f5es, o material gen\u00e9tico dos v\u00edrus passa a fazer parte permanente das nossas c\u00e9lulas, tornando a \u201ccura\u201d virtualmente imposs\u00edvel.<\/p>\n\n\n\n

Uma situa\u00e7\u00e3o intermedi\u00e1ria entre os casos agudos e cr\u00f4nicos s\u00e3o as infec\u00e7\u00f5es \u201clatentes\u201d. Embora o termo n\u00e3o uma seja unanimidade cient\u00edfica, ele descreve os casos de v\u00edrus que, ap\u00f3s a primoinfec\u00e7\u00e3o, permanecem em estado de dorm\u00eancia no organismo. Talvez o caso mais famoso sejam algumas infec\u00e7\u00f5es por herpesv\u00edrus. Mesmo ap\u00f3s a resolu\u00e7\u00e3o dos quadros agudos, nos quais as manifesta\u00e7\u00f5es cut\u00e2neas s\u00e3o bastante frequentes, o v\u00edrus permanece \u201cinativo\u201d, sem ser erradicado por completo, e podendo ser reativado ap\u00f3s algumas situa\u00e7\u00f5es de desequil\u00edbrio imunol\u00f3gico, como estresse ou alguma outra infec\u00e7\u00e3o.<\/p>\n\n\n\n

Classes e mecanismos de a\u00e7\u00e3o<\/h2>\n\n\n\n

Embora a var\u00edola j\u00e1 fosse conhecida em sua apresenta\u00e7\u00e3o cl\u00ednica no Egito antigo, a hist\u00f3ria da virologia \u00e9 bastante recente. Os agentes causadores da var\u00edola, da varicela, do sarampo e da rub\u00e9ola foram identificados no s\u00e9culo XIX, mas foi ao longo do s\u00e9culo XX que a maioria dos v\u00edrus foram descobertos.<\/p>\n\n\n\n

Por\u00e9m, foi somente no final da d\u00e9cada de 1960 que os primeiros antivirais foram desenvolvidos. Em 1969, a amantadina e a rimantadina foram aprovadas nos Estados Unidos para tratar infec\u00e7\u00f5es pelo v\u00edrus influenza<\/em>. Hoje, a estimativa \u00e9 que haja cerca de 50 f\u00e1rmacos aprovados para tratar especificamente infec\u00e7\u00f5es virais. S\u00e3o, em sua maioria, f\u00e1rmacos bastante espec\u00edficos contra esp\u00e9cies virais. Isso os difere bastante dos antibi\u00f3ticos: hoje, temos mais de 100 f\u00e1rmacos aprovados para tratar infec\u00e7\u00f5es bacterianas, e muitos deles funcionam contra in\u00fameras esp\u00e9cies.<\/p>\n\n\n\n

Diferentemente das infec\u00e7\u00f5es bacterianas, muitas das quais conseguirmos tratar empiricamente, o desenvolvimento de antivirais est\u00e1 intimamente relacionado ao conhecimento molecular e gen\u00e9tico dos v\u00edrus. Assim, foi somente depois de muita pesquisa sobre a estrutura bioqu\u00edmica e a a\u00e7\u00e3o do HIV e do HCV, respectivamente nas d\u00e9cadas de 1980 e 1990, que foi poss\u00edvel desenvolver f\u00e1rmacos eficazes contra estes v\u00edrus.<\/p>\n\n\n\n

Tecnicamente falando, h\u00e1 tr\u00eas classes de medicamentos usados nas infec\u00e7\u00f5es virais. A primeira \u00e9 \u00fanica que corresponde, estritamente falando, ao conceito de antivirais<\/em>: s\u00e3o f\u00e1rmacos que conseguem atuar em algum momento do ciclo de invas\u00e3o e replica\u00e7\u00e3o celular, impedindo sua multiplica\u00e7\u00e3o. Estes antivirais est\u00e3o entre o que h\u00e1 de mais espec\u00edfico e mais efetivo contra as infec\u00e7\u00f5es virais.<\/p>\n\n\n\n

O coquetel de f\u00e1rmacos usados no tratamento atual do HIV encaixa-se nessa defini\u00e7\u00e3o: s\u00e3o compostos que atuam impedindo a entrada do v\u00edrus no linf\u00f3cito, ou impedindo a a\u00e7\u00e3o da transcriptase reversa, ou atrapalhando a integrase, ou prejudicando a polimerase, ou inibindo a protease viral. Os tr\u00eas regimes atuais de tratamento com inten\u00e7\u00e3o curativa do HCV tamb\u00e9m s\u00e3o integralmente compostos por antivirais; a primeira linha de escolha, por exemplo, \u00e9 o sofosbuvir.<\/p>\n\n\n\n

A classe dos antivirais \u00e9 um \u00f3timo exemplo de como o tratamento dessas infec\u00e7\u00f5es precisa descer at\u00e9 o n\u00edvel mais elementar da vida. Muitos dos antivirais s\u00e3o da subclasse dos an\u00e1logos de nucleot\u00eddeos, ou seja: s\u00e3o f\u00e1rmacos (ou pr\u00f3-f\u00e1rmacos) que fornecem ao v\u00edrus um nucleot\u00eddeo alterado. Quando o v\u00edrus, uma vez dentro da c\u00e9lula infectada, come\u00e7a a reproduzir seu material gen\u00e9tico, ele capta nucleot\u00eddeos dispon\u00edveis do citoplasma. Se administramos um an\u00e1logo de nucleot\u00eddeo, como \u00e9 o caso do sofosbuvir, a enzima viral respons\u00e1vel pela forma\u00e7\u00e3o da cadeia de DNA ou RNA capta o nucleot\u00eddeo alterado, e o processo \u00e9 interrompido, impedindo assim a forma\u00e7\u00e3o de novos v\u00edrions.<\/p>\n\n\n\n

Essa sofistica\u00e7\u00e3o n\u00e3o vem sem custos ou disputas comerciais. No Brasil, um comprimido de sofosbuvir passa de R$ 1 mil, e o tratamento como um todo pode chegar a R$ 350 mil. Por\u00e9m, os valores poderiam ser substancialmente reduzidos a menos de 1% disso se laborat\u00f3rios nacionais obtivessem o direito de produzir o f\u00e1rmaco. A Gilead, empresa farmac\u00eautica norte-americana, det\u00e9m a patente, o que \u00e9 contestado por grupos e entidades civis.<\/p>\n\n\n\n

A segunda importante classe de medicamentos usados contra v\u00edrus s\u00e3o os imunomoduladores<\/em>, dentre os quais se destacam os interferons. Essa foi a classe empregada na d\u00e9cada de 1990, durante os prim\u00f3rdios do tratamento da hepatite C — inclusive antes da descoberta do HCV (ent\u00e3o, chamada de \u201chepatite n\u00e3o-A e n\u00e3o-B\u201d). Administravam-se doses altas e prolongadas de interferfon alfa. Os interferons s\u00e3o mol\u00e9culas naturais que integram a resposta inflamat\u00f3ria do sistema imune, e, entre suas m\u00faltiplas a\u00e7\u00f5es, destaca-se a mobiliza\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas de defesa contra infec\u00e7\u00f5es virais.<\/p>\n\n\n\n

Na pr\u00e1tica, a terapia antiviral \u00e0 base de interferon alfa consistia em induzir um estado de inflama\u00e7\u00e3o permanente no paciente. O resultado era um per\u00edodo que podia chegar a 48 semanas num estado similar a uma gripe, raz\u00e3o pela qual muitos pacientes desistiam do tratamento. A taxa de cura ficava em torno dos 10% — que saltou para fant\u00e1sticos 90% com o advento dos antivirais propriamente ditos contra o HCV, como o sofosbuvir. Hoje, a primeira linha de tratamento do HCV n\u00e3o conta mais com os interferons alfa — e nem mesmo com sua vers\u00e3o peguilada, que, com uma meia-vida superior, melhorava um pouco (mas n\u00e3o muito) o curso do tratamento.<\/p>\n\n\n\n

A terceira classe \u00e9 bem menos importante do ponto de vista cl\u00ednico, mas vital do ponto de vista epidemiol\u00f3gico. S\u00e3o as subst\u00e2ncias virucidas<\/em>, que det\u00eam a capacidade de atuar diretamente sobre os v\u00edrus, erradicando-os. Os virucidas s\u00e3o relevantes do ponto de vista das medidas sanit\u00e1rias; por\u00e9m, esses compostos s\u00e3o t\u00e3o agressivos que sua utilidade cl\u00ednica \u00e9 inexistente. Um exemplo ironicamente recente \u00e9 o hipoclorito de s\u00f3dio (bleach<\/em>), f\u00f3rmula alvejante com poder devastador contra qualquer forma de vida ao n\u00edvel molecular, que chegou a ser sugerida pelo presidente dos Estados Unidos como tratamento para a COVID-19.<\/p>\n\n\n\n

Este \u00e9 um exemplo que tragicamente ilustra a complexidade envolvida nos tratamentos das infec\u00e7\u00f5es virais: embora seja poss\u00edvel exterminar v\u00edrus com produtos banais de limpeza, a realidade cl\u00ednica e farmacol\u00f3gica dos antivirais \u00e9 infinitamente mais complexa, como mostram as pesquisas em gen\u00e9tica e bioqu\u00edmica que foram necess\u00e1rias para desenvolver tratamento para o HIV e o HCV.<\/p>\n\n\n\n

Um longo caminho pela frente<\/h2>\n\n\n\n

A restrita (por\u00e9m significativa) hist\u00f3ria de sucesso dos antivirais nos lan\u00e7a um sinal de alerta e cuidado redobrado com a COVID-19. Desde o in\u00edcio da pandemia, muitos compostos foram propostos para tratamento da doen\u00e7a. A hidroxicloroquina atuaria impedindo a entrada do SARS-CoV-2 nos pneum\u00f3citos II, ao passo que a ivermectina impediria a replica\u00e7\u00e3o do v\u00edrus uma vez dentro da c\u00e9lula. Nada disso, por\u00e9m, conseguiu ser provado at\u00e9 o inverno de 2020.<\/p>\n\n\n\n

O \u00fanico antiviral que teve alguma a\u00e7\u00e3o demonstrada em ensaio cl\u00ednico randomizado (ainda que de modo bastante restrito) foi o remdesivir. Trata-se de um antiviral desenvolvido, sem sucesso, para o tratamento do v\u00edrus ebola. Tanto o ebola quando o SARS-CoV-2 s\u00e3o v\u00edrus de RNA, e por isso podem possuir mecanismos de replica\u00e7\u00e3o relativamente similares. O remdesivir \u00e9 tamb\u00e9m um an\u00e1logo de nucleot\u00eddeo, e sup\u00f5e-se que prejudicaria a replica\u00e7\u00e3o do coronav\u00edrus.<\/p>\n\n\n\n

Os desafios impostos pela pandemia de COVID-19 podem servir de est\u00edmulo para conscientizar cientistas, governos e sociedade civil da import\u00e2ncia das pesquisas em antivirais. Ainda h\u00e1 muitas infec\u00e7\u00f5es virais sem tratamento espec\u00edfico, como \u00e9 o caso das causadas por poxv\u00edrus (como a var\u00edola), pelos v\u00edrus respirat\u00f3rios sinciciais, pelos v\u00edrus de febre hemorr\u00e1gica (como o ebola) e pelos enterov\u00edrus. No Brasil, tamb\u00e9m \u00e9 de especial preocupa\u00e7\u00e3o as infec\u00e7\u00f5es pelos v\u00edrus zika e da dengue. Al\u00e9m disso, algumas doen\u00e7as virais j\u00e1 tratadas, como a hepatite B, tamb\u00e9m t\u00eam muito espa\u00e7o para desenvolvimento.<\/p>\n\n\n\n

Como n\u00e3o \u00e9 economicamente vi\u00e1vel ou mesmo cientificamente estrat\u00e9gico descobrir e desenvolver antivirais espec\u00edficos para cada uma dessas e outras esp\u00e9cies, um sonho dos virologistas seria a possibilidade de dispormos de antivirais de amplo espectro (broad-spectrum antiviral agents<\/em>, ou BSAA). Embora os v\u00edrus apresentem muitos desafios, como debatido acima, a aposta \u00e9 que algumas subclasses de antivirais, como os an\u00e1logos de nucleot\u00eddeos ou enzimas virais, pudessem ser modificados para serem efetivos em diferentes infec\u00e7\u00f5es. As apostas em torno dos BSAA tamb\u00e9m envolvem f\u00e1rmacos que modulam o sistema imune e seus mecanismos antivirais.<\/p>\n\n\n\n

A import\u00e2ncia de um antiviral de amplo espectro se faz evidente agora, mas ser\u00e1 importante que sua mensagem permane\u00e7a na pauta p\u00fablica uma vez que a pandemia tenha acabado. Quando o SARS-CoV-2 iniciava sua incurs\u00e3o pela Europa, muitos cientistas observaram o relativo descaso feito com alertas anteriores acerca do risco da emerg\u00eancia de novas cepas letais de coronav\u00edrus na China. Devido \u00e0 sua posi\u00e7\u00e3o e abund\u00e2ncia na natureza, novos v\u00edrus sempre estar\u00e3o surgindo, assim como antigos v\u00edrus sempre t\u00eam o potencial de reemergir, e o que pode ser modificado neste ciclo \u00e9 nossa habilidade e sabedoria para lidar com eles.<\/p>\n\n\n\n

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Fontes:<\/p>\n\n\n\n

A Trial of Lopinavir\u2013Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19<\/a><\/p>\n\n\n\n

Antiviral para a dengue est\u00e1 em fase de desenvolvimento<\/a><\/p>\n\n\n\n

Antiviral drug development<\/a><\/p>\n\n\n\n

Antivirals: Past, Present and Future<\/a><\/p>\n\n\n\n

Coronavirus has put a spotlight on a difficult medical question: Why do so few drugs kill viruses?<\/a><\/p>\n\n\n\n

Current landscape and future prospects of antiviral drugs derived from microbial products<\/a><\/p>\n\n\n\n

Hepatite C: MSF garante tratamento a pre\u00e7o reduzido com medicamentos gen\u00e9ricos<\/a><\/p>\n\n\n\n

Por que o Brasil paga at\u00e9 R$ 1.400 por rem\u00e9dio que custa R$ 34<\/a><\/p>\n\n\n\n

Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19<\/a><\/p>\n\n\n\n

Rem\u00e9dio a pre\u00e7o de ouro<\/a><\/p>\n\n\n\n

Targets and future direct-acting antiviral approaches to achieve hepatitis B virus cure<\/a><\/p>\n\n\n\n

The future of antivirals: broad-spectrum inhibitors<\/a><\/p>\n\n\n\n

Why making anti-viral drugs is so hard – and how COVID-19 could be great for the field<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Por Felipe Schroeder Franke A explos\u00e3o da pandemia de SARS-CoV-2 no final de 2019 deu in\u00edcio a uma corrida farmac\u00eautica em busca de um medicamento que solucionasse os desafios impostos pela nova doen\u00e7a. A magnitude do impacto sanit\u00e1rio, social, econ\u00f4mico e pol\u00edtico arregimentou esfor\u00e7os compartilhados entre laborat\u00f3rios e grupos de pesquisa do mundo inteiro, numa onda cooperativa comemorada por muitos pesquisadores. Ainda assim, mesmo ap\u00f3s muitas hip\u00f3teses testadas em velocidade recorde em ensaios cl\u00ednicos — e apostadas em ritmo ainda mais desenfreado em palanques pol\u00edticos –, seguimos sem um tratamento antiviral para lidar com a nova cepa de coronav\u00edrus. H\u00e1 […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":425,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[42],"class_list":["post-424","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-sem-categoria","tag-antivirais"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/424","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=424"}],"version-history":[{"count":2,"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/424\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":476,"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/424\/revisions\/476"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/media\/425"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=424"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=424"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=424"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}