{"id":455,"date":"2021-09-24T09:27:57","date_gmt":"2021-09-24T12:27:57","guid":{"rendered":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/?p=455"},"modified":"2021-09-24T09:29:37","modified_gmt":"2021-09-24T12:29:37","slug":"resistencia-antimicrobiana-uma-ameaca-civilizatoria-agravada-pela-covid-19","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/2021\/09\/24\/resistencia-antimicrobiana-uma-ameaca-civilizatoria-agravada-pela-covid-19\/","title":{"rendered":"Resist\u00eancia antimicrobiana: uma amea\u00e7a civilizat\u00f3ria agravada pela covid-19"},"content":{"rendered":"\n

Por Felipe Schroeder Franke<\/em><\/p>\n\n\n\n

A descoberta da penicilina por Alexander Fleming, em 1928, \u00e9 amplamente considerada uma das maiores revolu\u00e7\u00f5es em sa\u00fade. Embora subst\u00e2ncias com efeito bactericida j\u00e1 fossem utilizadas de modo rudimentar desde a Antiguidade, foi somente com a identifica\u00e7\u00e3o acidental do primeiro antibi\u00f3tico moderno \u2013 surgido a partir de fungos cultivados no laborat\u00f3rio do cientista escoc\u00eas \u2013 que se tornou poss\u00edvel controlar com efici\u00eancia infec\u00e7\u00f5es que, historicamente, sempre representaram um enorme desafio \u00e0 esp\u00e9cie humana.<\/p>\n\n\n\n

Antes da dissemina\u00e7\u00e3o da penicilina na pr\u00e1tica hospitalar no in\u00edcio do s\u00e9culo passado, acidentes banais e cirurgias rotineiras \u2014 pelo risco de infec\u00e7\u00e3o associada aos ferimentos e aos procedimentos \u2014 se tornavam inevitavelmente uma amea\u00e7a \u00e0 vida dos pacientes; infec\u00e7\u00f5es bacterianas relativamente simples, sobretudo quando instaladas em indiv\u00edduos j\u00e1 debilitados, muitas vezes se transformavam em quadros intrat\u00e1veis.<\/p>\n\n\n\n

Com a introdu\u00e7\u00e3o da penicilina na rotina cl\u00ednica, esse cen\u00e1rio mudou radicalmente. As taxas de mortalidade de pacientes internados ca\u00edram vertiginosamente; no \u00e2mbito ambulatorial, o uso de antibi\u00f3ticos revolucionou o tratamento de infec\u00e7\u00f5es, trazendo al\u00edvio a pacientes e desafogando os sistemas de sa\u00fade. Essa mudan\u00e7a de paradigma, de fato, n\u00e3o se restringiu \u00e0 assist\u00eancia em sa\u00fade: gradualmente, antibi\u00f3ticos passaram tamb\u00e9m a ser usados na ind\u00fastria de alimentos, se mostrando \u00fateis no controle de bact\u00e9rias que colocavam em risco a viabilidade de safras de cereais ou cria\u00e7\u00f5es de animais para abate.<\/p>\n\n\n\n

Mas essa civiliza\u00e7\u00e3o a salvo das bact\u00e9rias, tal como a constru\u00edmos, se encontra sob risco. Se a difus\u00e3o de antibi\u00f3ticos revolucionou, em poucos anos, o cen\u00e1rio do manejo de infec\u00e7\u00f5es bacterianas, gradualmente vem se gestando \u2014 de maneira latente, menos chamativa e mais complexa \u2014 o desafio da resist\u00eancia antimicrobiana, isto \u00e9: o desenvolvimento, por parte das bact\u00e9rias, de resist\u00eancia aos antibi\u00f3ticos conhecidos e utilizados pelos seres humanos.<\/p>\n\n\n\n

O fen\u00f4meno da resist\u00eancia antimicrobiana j\u00e1 \u00e9 um grande desafio cl\u00ednico. Na pr\u00e1tica, o efeito disso s\u00e3o infec\u00e7\u00f5es que, outrora tratadas com antibi\u00f3ticos usuais, se tornam cada vez mais dif\u00edceis de serem manejadas. Muitas vezes, esses casos s\u00f3 acabam sendo resolvidos com a administra\u00e7\u00e3o de antibi\u00f3ticos ainda mais caros, raros e potentes \u2014 e com o risco, sempre subjacente, de que at\u00e9 mesmo estes f\u00e1rmacosrem\u00e9dios seletivamente empregados venham, tamb\u00e9m eles, a se tornar ineficientes.<\/p>\n\n\n\n

A consequ\u00eancia disso \u00e9 uma amea\u00e7a civilizat\u00f3ria. A crescente resist\u00eancia antimicrobiana \u2014 aliada ao fato de que, cient\u00edfica e economicamente, \u00e9 cada vez mais dif\u00edcil descobrir novos antibi\u00f3ticos \u2014 foi reconhecida em 2014 pela Organiza\u00e7\u00e3o Mundial da Sa\u00fade como um desafio mundial. As estimativas s\u00e3o de que, caso o cen\u00e1rio n\u00e3o mude, 10 milh\u00f5es de mortes sejam creditadas anualmente \u00e0 resist\u00eancia antimicrobiana at\u00e9 2050. Trata-se, em \u00faltima an\u00e1lise, de um desafio que coloca em risco o mundo moderno tal como o conhecemos.<\/p>\n\n\n\n

As respostas ao desafio da resist\u00eancia antimicrobiana s\u00e3o igualmente complexas. Elas envolvem um melhor entendimento dos mecanismos bioqu\u00edmicos e evolutivos das bact\u00e9rias, bem como uma vis\u00e3o mais completa do papel destes organismos na ecologia do planeta como um todo. No cen\u00e1rio cl\u00ednico, associa\u00e7\u00f5es m\u00e9dicas v\u00eam defendendo um uso mais inteligente e parcimonioso dos antibi\u00f3ticos, de modo a tentar resguardar a j\u00e1 reduzida efic\u00e1cia dos f\u00e1rmacos dispon\u00edveis hoje. A ind\u00fastria farmac\u00eautica tamb\u00e9m procura novas formas e modelos de pesquisa e financiamento que possibilitem a descoberta de novos antibi\u00f3ticos, o que n\u00e3o ocorre mais no ritmo do s\u00e9culo passado.<\/p>\n\n\n\n

Aliada a tudo isso, a pandemia de covid-19 acabou por tornar essa situa\u00e7\u00e3o mais evidente. O uso indiscriminado de azitromicina <\/strong>\u2014 um antibi\u00f3tico da classe dos macrol\u00eddeos \u2014 como suposta forma de tratamento precoce \u00e0 infec\u00e7\u00e3o pelo SARS-CoV-2 \u00e9 um bom exemplo do uso abusivo dos antibi\u00f3ticos, t\u00e3o comum nas \u00faltimas d\u00e9cadas. O perigo \u00e0 espreita em cada prescri\u00e7\u00e3o infundada \u00e9 o progressivo desenvolvimento da resist\u00eancia aos antibi\u00f3ticos \u2014 al\u00e9m do risco de eventualmente se gerar, em um determinado indiv\u00edduo, uma situa\u00e7\u00e3o ainda mais grave do que a inicial. Por isso, reconhecer a complexidade e a realidade da resist\u00eancia microbiana \u00e9 um desafio cient\u00edfico e social que promete ser cada vez mais urgente.<\/p>\n\n\n\n

Staphylococcus aureus<\/em>: um microcosmo da <\/em>resist\u00eancia<\/h2>\n\n\n\n

Embora tenha sido somente na \u00faltima d\u00e9cada que a resist\u00eancia antimicrobiana foi oficialmente reconhecida como um desafio global, ela \u00e9 um fen\u00f4meno j\u00e1 h\u00e1 muito conhecido por cientistas. De fato, o pr\u00f3prio Fleming, poucos anos depois de sua descoberta, j\u00e1 previra o desenvolvimento de resist\u00eancia antimicrobiana em Staphylococcus aureus<\/em>, uma das esp\u00e9cies de bact\u00e9rias sobre as quais melhor agia sua penicilina. De fato, ainda que hoje ocorram muitos outros e preocupantes casos de organismos multi-resistentes, a hist\u00f3ria privada desta bact\u00e9ria colonizadora da pele humana e de \u00f3rg\u00e3os respirat\u00f3rios condensa um microcosmo do fen\u00f4meno da resist\u00eancia antimicrobiana.<\/p>\n\n\n\n

A penicilina \u00e9 um composto org\u00e2nico produzido por algumas esp\u00e9cies de fungos da ordem Penicillum<\/em>. Sua mol\u00e9cula cont\u00e9m o que se convencionou chamar de anel \u03b2-lact\u00e2mico, que nada mais \u00e9 que uma pequena estrutura composta por tr\u00eas \u00e1tomos de carbono, um de nitrog\u00eanio e um de oxig\u00eanio. O que a penicilina faz \u2014 assim como outros compostos posteriormente descobertos que tamb\u00e9m cont\u00eam o anel \u2014 \u00e9 inibir a bioss\u00edntese da parede celular de bact\u00e9rias como o Staphylococcus aureus<\/em>. Impedindo que essas bact\u00e9rias produzam a parede (que funciona como uma esp\u00e9cie de armadura), a penicilina prejudica sua sobreviv\u00eancia e prolifera\u00e7\u00e3o, acabando por aniquilar, digamos, uma infec\u00e7\u00e3o por estafilococos no pulm\u00e3o de uma crian\u00e7a diagnosticada com pneumonia bacteriana.<\/p>\n\n\n\n

As bact\u00e9rias, todavia, s\u00e3o organismos vivos extremamente complexos em sua aparente simplicidade; como tais, est\u00e3o igualmente sujeitos \u00e0s for\u00e7as e din\u00e2micas da evolu\u00e7\u00e3o e da sele\u00e7\u00e3o natural. Fleming e outros cientistas do in\u00edcio do s\u00e9culo XX j\u00e1 estavam cientes disso, de modo que as d\u00e9cadas subsequentes \u00e0 dissemina\u00e7\u00e3o da penicilina, ainda que causem um pouco de preocupa\u00e7\u00e3o aos nossos olhos contempor\u00e2neos, servem tamb\u00e9m como prova hist\u00f3rica do desafio que \u00e9 tratar as infec\u00e7\u00f5es bacterianas.<\/p>\n\n\n\n

Foi j\u00e1 na d\u00e9cada de 1940 que se observaram as primeiras dificuldades para lidar com infec\u00e7\u00f5es por meio da penicilina. Rapidamente se descobriram esp\u00e9cies de Staphylococcus aureus<\/em> capazes de produzir uma enzima que atua sobre o anel \u03b2-lact\u00e2mico, impedindo assim a atua\u00e7\u00e3o do antibi\u00f3tico sobre a s\u00edntese da parede celular bacteriana. As linhagens de estafilococos produtores desta prote\u00edna \u2014 denominada  \u03b2-lactamase \u2014 rapidamente se tornaram um desafio cl\u00ednico. Nos anos 1950, com a descoberta de outras classes de antibi\u00f3ticos \u2014 como os macrol\u00eddeos e as tetraciclinas \u2014, infec\u00e7\u00f5es causadas pelas linhagens resistentes \u00e0 penicilina conseguiram ser temporariamente resolvidas, at\u00e9 que, na d\u00e9cada seguinte, uma nova linhagem de estafilococos ainda mais resistentes foi descoberta.<\/p>\n\n\n\n

Estes \u00faltimos estafilococos, conhecidos como MRSA (sigla em ingl\u00eas para Staphylococcus aureus <\/em>resistente \u00e0 meticilina), representam hoje um dos principais desafios do ponto de vista da infectologia e da epidemiologia. Somente poucos antibi\u00f3ticos, como a linezolida ou a vancomicina, s\u00e3o ainda capazes de manejar uma infec\u00e7\u00e3o causada por MRSA. Por\u00e9m, embora existam op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas, elas precisam justamente ser usadas com cautela e parcim\u00f4nia: seu uso desenfreado levaria, em pouco tempo, ao desenvolvimento de uma linhagem resistente tamb\u00e9m a estes antibi\u00f3ticos.<\/p>\n\n\n\n

Na pr\u00e1tica, portanto, nenhuma pessoa com diagn\u00f3stico de infec\u00e7\u00e3o bacteriana deve ser tratada imediatamente com qualquer um desses antibi\u00f3ticos. F\u00e1rmacos como a linezolida devem ser utilizados somente nos casos de uma infec\u00e7\u00e3o se mostrar refrat\u00e1ria a antibi\u00f3ticos mais simples, como a penicilina, ou nos casos de infec\u00e7\u00f5es persistentes em que os organismos patog\u00eanicos s\u00e3o identificados em laborat\u00f3rio como pertencentes a linhagens de bact\u00e9rias super-resistentes.<\/p>\n\n\n\n

Todavia, esse \u00e9 um processo muitas vezes bastante demorado, raz\u00e3o pela qual essas infec\u00e7\u00f5es facilmente se tornam um desafio cl\u00ednico, eventualmente terminando com a morte dos pacientes. H\u00e1 tamb\u00e9m o risco adicional de haver contamina\u00e7\u00e3o cruzada, disseminando bact\u00e9rias de dif\u00edcil manejo entre pacientes atrav\u00e9s dos membros da equipe assistencial. Por essa raz\u00e3o, os casos de infec\u00e7\u00e3o por MRSA s\u00e3o manejados com extremo cuidado em ambiente hospitalar, isolando os indiv\u00edduos contaminados e exigindo fortes medidas sanit\u00e1rias dos profissionais envolvidos.<\/p>\n\n\n\n

No horizonte, portanto, paira o perigo de a resist\u00eancia antimicrobiana avan\u00e7ar de tal modo a suplantar o arsenal de antibi\u00f3ticos atualmente dispon\u00edvel. As sa\u00eddas para essa encruzilhada civilizat\u00f3ria envolvem uma melhor compreens\u00e3o dos mecanismos pelos quais as bact\u00e9rias desenvolvem a resist\u00eancia, bem como uma vis\u00e3o mais complexa sobre as rela\u00e7\u00f5es ecol\u00f3gicas das bact\u00e9rias entre si e com outros seres vivos.<\/p>\n\n\n\n

Evolu\u00e7\u00e3o e ecologia<\/h2>\n\n\n\n

Ainda h\u00e1 muito a ser compreendido quanto \u00e0 forma pela qual a resist\u00eancia antimicrobiana se desenvolve, mas o processo, em ess\u00eancia, parece ser bem explicado atrav\u00e9s de conceitos de evolu\u00e7\u00e3o e sele\u00e7\u00e3o natural: se um antibi\u00f3tico est\u00e1 sendo empregado para exterminar determinada popula\u00e7\u00e3o de bact\u00e9rias, sobreviver\u00e3o aquelas que tiverem a capacidade de se adaptar e resistir a este f\u00e1rmaco. No caso dos estafilococos resistentes \u00e0 penicilina, trata-se de linhagens que s\u00e3o capazes de produzir a \u03b2-lactamase: estas bact\u00e9rias ser\u00e3o ent\u00e3o \u201cselecionadas\u201d pelas for\u00e7as do ambiente (no caso, o efeito antibi\u00f3tico) e, gradualmente, se tornar\u00e3o a linhagem predominante. O resultado final \u00e9 uma nova popula\u00e7\u00e3o inteiramente resistente \u00e0 penicilina.<\/p>\n\n\n\n

Todavia, o modo como se d\u00e1 a adapta\u00e7\u00e3o de uma bact\u00e9ria \u00e9 um processo mais complexo do que esse cen\u00e1rio pode sugerir. Embora ainda haja muitas lacunas acerca da din\u00e2mica da aquisi\u00e7\u00e3o da  resist\u00eancia, hoje em dia s\u00e3o aceitas, essencialmente, duas maneiras pelas quais as bact\u00e9rias podem se tornar resistentes a um antibi\u00f3tico.<\/p>\n\n\n\n

A primeira delas \u00e9 atrav\u00e9s de uma muta\u00e7\u00e3o: ao longo de milh\u00f5es e milh\u00f5es de divis\u00f5es celulares, \u00e9 probabilisticamente garantido que venham a ocorrer erros e altera\u00e7\u00f5es do c\u00f3digo gen\u00e9tico dos seres vivos. Muitas dessas mudan\u00e7as n\u00e3o resultam em altera\u00e7\u00e3o alguma, mas algumas dessas mudan\u00e7as podem resultar em novas prote\u00ednas produzidas pela bact\u00e9ria; muitas dessas prote\u00ednas, por sua vez, n\u00e3o s\u00e3o ben\u00e9ficas ou interessantes, mas algumas delas podem vir a ser \u00fateis em determinados ambientes. Esse \u00e9 o caso da \u03b2-lactamase em um mundo bacteriano inundado de penicilina.<\/p>\n\n\n\n

A segunda maneira pelas quais as bact\u00e9rias desenvolvem resist\u00eancia \u00e9 atrav\u00e9s da troca de material gen\u00e9tico. Ao inv\u00e9s de cada bact\u00e9ria precisar esperar por uma muta\u00e7\u00e3o aleat\u00f3ria e improv\u00e1vel que venha a lhe proporcionar alguma vantagem evolutiva, popula\u00e7\u00f5es inteiras s\u00e3o capazes de compartilhar genes entre si, aumentando a capacidade de sobreviv\u00eancia coletiva em uma velocidade muito superior a das muta\u00e7\u00f5es. De fato, acredita-se que esse processo \u2014 denominado transfer\u00eancia gen\u00e9tica horizontal \u2014 seja o respons\u00e1vel pela grande maioria dos casos de desenvolvimento de resist\u00eancia antimicrobiana no \u00e2mbito cl\u00ednico e hospitalar.<\/p>\n\n\n\n

O fato de a transfer\u00eancia gen\u00e9tica horizontal ser o principal processo de aquisi\u00e7\u00e3o de resist\u00eancia antimicrobiana \u00e9 fundamental. Isso explica que, poucos anos depois da introdu\u00e7\u00e3o da penicilina, j\u00e1 fossem conhecidos muitos casos de bact\u00e9rias produtoras de \u03b2-lactamase \u2014 bem como o fato de que, em poucas d\u00e9cadas, j\u00e1 havia outras linhagens de estafilococos resistentes a praticamente todos os antibi\u00f3ticos conhecidos. Isso implica dizer, por sua vez, que, antes mesmo do uso moderno de antibi\u00f3ticos pelo ser humano, j\u00e1 havia<\/em> bact\u00e9rias resistentes a esses compostos, prontas para compartilhar genes valiosos entre si.<\/p>\n\n\n\n

O significado dessa constata\u00e7\u00e3o \u00e9 dif\u00edcil de ser superestimado. Assim como a penicilina de Fleming foi produzida por fungos, a quase totalidade dos f\u00e1rmacos usados modernamente como antibi\u00f3ticos s\u00e3o compostos qu\u00edmicos derivados de subst\u00e2ncias produzidas por outros seres vivos. A consequ\u00eancia disso \u00e9 que, por serem compostos dispon\u00edveis na natureza, as bact\u00e9rias sempre <\/em>estiveram em contato com essas subst\u00e2ncias. Assim, ao longo de suas centenas de milh\u00f5es de anos de evolu\u00e7\u00e3o, as incont\u00e1veis esp\u00e9cies de bact\u00e9rias \u2014 primeira forma de vida surgida na Terra \u2014, puderam acumular muta\u00e7\u00f5es e trocar genes das mais variadas formas, de acordo com suas necessidades de sobreviv\u00eancia.<\/p>\n\n\n\n

Por um lado, esse cen\u00e1rio evolutivo em escala planet\u00e1ria ajuda a colocar em perspectiva o fen\u00f4meno moderno da resist\u00eancia antimicrobiana: o ser humano emprega antibi\u00f3ticos de forma industrial h\u00e1 cerca de um s\u00e9culo, per\u00edodo de tempo ridiculamente insignificante perante os quase quatro bilh\u00f5es de anos de hist\u00f3ria das bact\u00e9rias em nosso planeta. Por outro, o uso massivo e agressivo de antibi\u00f3ticos desde o s\u00e9culo passado pode ter ocorrido de tal forma que, num curt\u00edssimo espa\u00e7o de tempo, conseguiu se tornar uma for\u00e7a predominante de sele\u00e7\u00e3o ambiental, acelerando e favorecendo a dissemina\u00e7\u00e3o de linhagens super-resistentes.<\/p>\n\n\n\n

Essa faceta um tanto quanto paradoxal da situa\u00e7\u00e3o atual ajuda a entender duas das principais estrat\u00e9gias tra\u00e7adas at\u00e9 o momento para a supera\u00e7\u00e3o da crise da resist\u00eancia antimicrobiana. A primeira se refere a campanhas de entidades m\u00e9dicas advogando um uso mais restrito e parcimonioso dos antibi\u00f3ticos, de modo a minimizar a press\u00e3o de sele\u00e7\u00e3o. Essa j\u00e1 \u00e9 uma realidade especialmente relevante em \u00e1reas que tradicionalmente prescrevem e s\u00e3o pressionadas a prescrever antibi\u00f3ticos, como a otorrinolaringologia e a pediatria.<\/p>\n\n\n\n

A segunda diz respeito ao papel da ind\u00fastria farmac\u00eautica em encontrar n\u00e3o apenas novos antibi\u00f3ticos, mas tamb\u00e9m novos modelos de pesquisa e fomento que possibilitem a descoberta de novas classes de f\u00e1rmacos que ajudem a contornar a resist\u00eancia antimicrobiana. Se as bact\u00e9rias est\u00e3o j\u00e1 geneticamente calejadas para aprender a resistir \u00e0 maioria dos compostos naturais dispon\u00edveis nos nossos ecossistemas, a resposta \u00e0 resist\u00eancia antimicrobiana passaria pela inven\u00e7\u00e3o de novos f\u00e1rmacos que representassem um desafio realmente novo ao arsenal de defesa bacteriano.<\/p>\n\n\n\n

Mecanismos esgotados<\/h2>\n\n\n\n

A dor de cabe\u00e7a de praticamente qualquer professor, estudante ou profissional da sa\u00fade ao tentar compreender os antibi\u00f3ticos faz jus \u00e0 diversidade das classes e dos mecanismos de a\u00e7\u00e3o desses f\u00e1rmacos. Estima-se que haja, hoje, mais de 100 antibi\u00f3ticos em uso, os quais podem ser separados em quatro ou cinco grupos principais, de acordo com seus mecanismos de a\u00e7\u00e3o; dentro de cada um desses grupos, por sua vez, h\u00e1 pequenas mas importantes diferen\u00e7as entre cada antibi\u00f3tico, as quais acabam sendo fundamentais na escolha da equipe assistencial que se depara com uma infec\u00e7\u00e3o.<\/p>\n\n\n\n

A primeira grande classe \u00e9 a dos j\u00e1 mencionados \u03b2-lact\u00e2micos. Todos esses s\u00e3o compostos que cont\u00eam o anel \u03b2-lact\u00e2mico em sua estrutura e atuam, essencialmente, impedindo a bioss\u00edntese da parede celular de bact\u00e9rias. Al\u00e9m da penicilina, prot\u00f3tipo deste grupo, h\u00e1 aqui muitos outros importantes antibi\u00f3ticos, entre os quais se destacam os carbapen\u00eamicos e as cefalosporinas. Todos estes f\u00e1rmacos possuem diferentes vers\u00f5es de si (h\u00e1 v\u00e1rias formas de penicilina, assim como h\u00e1 diferentes gera\u00e7\u00f5es de cefalosporinas), com cada uma tentando solucionar alguma limita\u00e7\u00e3o de a\u00e7\u00e3o relacionada \u00e0 resist\u00eancia desenvolvida anteriormente.<\/p>\n\n\n\n

Uma segunda classe \u00e9 a dos antibi\u00f3ticos que atuam prejudicando a rota bioqu\u00edmica do \u00e1cido f\u00f3lico, composto fundamental para a s\u00edntese de material gen\u00e9tico. F\u00e1rmacos desse grupo \u2014 essencialmente composto pela dupla trimetoprima e sulfametoxazol \u2014 n\u00e3o tornam as bact\u00e9rias mais vulner\u00e1veis, como \u00e9 o caso dos \u03b2-lact\u00e2micos, mas impedem sua prolifera\u00e7\u00e3o, o que facilita a tarefa do sistema imunol\u00f3gico do paciente no exterm\u00ednio da infec\u00e7\u00e3o. Os inibidores do \u00e1cido f\u00f3lico ainda s\u00e3o antibi\u00f3ticos bastante \u00fateis para tratamento de muitas infec\u00e7\u00f5es urin\u00e1rias, digestivas e respirat\u00f3rias, mas h\u00e1 importantes casos de resist\u00eancia, como a desenvolvida por algumas esp\u00e9cies de Streptococcus<\/em>.<\/p>\n\n\n\n

De modo relativamente similar, os f\u00e1rmacos do terceiro grupo atuam impedindo diretamente a s\u00edntese do material gen\u00e9tico das bact\u00e9rias. \u00c9 o caso das fluoroquinolonas e do metronidazol (que inibem a s\u00edntese de DNA) e da rifampicina (que inibe a s\u00edntese de RNA, esp\u00e9cie de mol\u00e9cula executora das tarefas biossint\u00e9ticas ordenadas pelo DNA). A rifampicina \u00e9 um dos quatro antibi\u00f3ticos que comp\u00f5em o quarteto b\u00e1sico de tratamento da tuberculose, a desafiadora infec\u00e7\u00e3o causada pelo Mycobacterium<\/em>; alguns casos de tuberculose de tratamento excepcionalmente dif\u00edcil se devem \u00e0 resist\u00eancia desenvolvida pelo bacilo contra a rifampicina.<\/p>\n\n\n\n

No quarto grupo, est\u00e3o antibi\u00f3ticos que atuam sobre os ribossomos, organelas respons\u00e1veis pela s\u00edntese proteica. Estes f\u00e1rmacos se dividem entre os que atuam sobre a subunidade 50S do ribossomo bacteriano (como os macrol\u00eddeos, a clindamicina e a linezolida) e os que agem sobre a subunidade 30S (cujos principais representantes s\u00e3o os aminoglicos\u00eddeos e as tetraciclinas). Esse grupo \u00e9 outro bom exemplo da din\u00e2mica da resist\u00eancia e das tentativas de sua supera\u00e7\u00e3o: na mesma classe dos inibidores da subunidade 50S h\u00e1 tanto f\u00e1rmacos contra os quais j\u00e1 h\u00e1 muita resist\u00eancia (como algumas linhas de Streptococcus<\/em> resistentes \u00e0 azitromicina) como um dos poucos f\u00e1rmacos que ainda s\u00e3o eficazes contra bact\u00e9rias super-resistentes (como a linezolida).<\/p>\n\n\n\n

Al\u00e9m destes grandes grupos, h\u00e1 outros importantes antibi\u00f3ticos que possuem mecanismos de a\u00e7\u00e3o mais singulares. Um dos principais exemplos \u00e9 a vancomicina, que atua inibindo a bioss\u00edntese da parede celular bacteriana por uma rota distinta \u00e0 da penicilina (a vancomicina n\u00e3o possui anel \u03b2-lact\u00e2mico em sua estrutura, e portanto n\u00e3o sofre a\u00e7\u00e3o da \u03b2-lactamase). Trata-se de um dos poucos antibi\u00f3ticos capazes de tratar infec\u00e7\u00f5es causadas por MRSA, que todavia deve ser usado com muito rigor e acompanhamento hospitalar devido \u00e0 sua forma de administra\u00e7\u00e3o (endovenosa, na maioria dos casos) e a importantes efeitos colaterais (como hipotens\u00e3o e anemia).<\/p>\n\n\n\n

Em busca de alternativas<\/h2>\n\n\n\n

Panoramicamente, portanto, pode-se dizer que o cen\u00e1rio dos antibi\u00f3ticos \u00e9 bastante vasto: h\u00e1 dezenas de f\u00e1rmacos dispon\u00edveis para atuar sobre os mais diversos mecanismos celulares bacterianos. Isso, todavia, n\u00e3o deixa de ser um problema: virtualmente todo o maquin\u00e1rio naturalmente dispon\u00edvel para se atacar as bact\u00e9rias j\u00e1 foi abordado, de forma que cada vez restam menos op\u00e7\u00f5es de novos alvos terap\u00eauticos a serem descobertos para tentar superar a crise antimicrobiana.<\/p>\n\n\n\n

Isso se traduz numa crescente e preocupante lentifica\u00e7\u00e3o do processo de descoberta de antibi\u00f3ticos. A maioria dos compostos usados hoje em dia foi descoberta na chamada Era Dourada, per\u00edodo entre as d\u00e9cadas de 1940 e 1970, em que dezenas de antibi\u00f3ticos foram introduzidos na pr\u00e1tica cl\u00ednica. A partir dos anos 1980, entretanto, o ritmo de descoberta come\u00e7ou a cair vertiginosamente, de modo que, nas duas primeiras d\u00e9cadas do s\u00e9culo XXI, contam-se em duas m\u00e3os os novos antibi\u00f3ticos aprovados para uso.<\/p>\n\n\n\n

Essa satura\u00e7\u00e3o da ind\u00fastria dos antibi\u00f3ticos ocorre por raz\u00f5es tanto cient\u00edficas quanto mercadol\u00f3gicas. Do ponto de vista cient\u00edfico, \u00e9 poss\u00edvel que estejamos perto de esgotar as op\u00e7\u00f5es naturais de antibi\u00f3ticos, de modo que os novos compostos testados s\u00e3o cada vez mais similares aos anteriores e, portanto, com maior risco de enfrentar resist\u00eancia. A sa\u00edda, aqui, seria encontrar alternativas antibi\u00f3ticas artificiais. De fato, h\u00e1 alguns exemplos muito antigos nesse sentido (como a arsfenamina, composto sint\u00e9tico \u00e0 base de ars\u00eanio criado em 1910 para tratar especificamente casos de s\u00edfilis, infec\u00e7\u00e3o causada pela bact\u00e9ria Treponema pallidum<\/em>).<\/p>\n\n\n\n

Exemplos contempor\u00e2neos, todavia, ainda s\u00e3o escassos. Um exemplo \u00e9 a droga PBT2, usada inicialmente no contexto de pesquisa para tratamento da doen\u00e7a de Alzheimer e que, em estudos experimentais, sugeriu efic\u00e1cia contra bact\u00e9rias Gram-negativas (que basicamente possuem uma parede celular menos espessa que as Gram-positivas). A hip\u00f3tese, aqui, \u00e9 que a PBT2 atua desorganizando os estoques de \u00e1tomos met\u00e1licos no interior das bact\u00e9rias, desestabilizando-as. Testes feitos na Universidade de Melbourne usando a PBT2 e uma polimixina (antibi\u00f3tico que prejudica a integridade da membrana celular) sugerem que esta abordagem seja eficaz contra algumas bact\u00e9rias multirresistentes, como Klebsiella pneumoniae<\/em>, Pseudomonas aeruginosa<\/em> e Escherichia coli<\/em>. Esses pat\u00f3genos s\u00e3o respons\u00e1veis por desafiadores quadros de pneumonia e meningite.<\/p>\n\n\n\n

Mas a satura\u00e7\u00e3o da ind\u00fastria tamb\u00e9m possui um componente mercadol\u00f3gico. O fen\u00f4meno da resist\u00eancia, por sua pr\u00f3pria ess\u00eancia, exige que os antibi\u00f3ticos sejam pouco utilizados para preservar sua utilidade, o que facilmente se transmuta em um dilema comercial: qual \u00e9 o interesse capitalista existente em se investir em uma droga que n\u00e3o pode ser amplamente comercializada? Cientistas e economistas j\u00e1 apontam para a necessidade de um novo modelo de patentes que n\u00e3o necessariamente remunere investidores e laborat\u00f3rios pelo eventual sucesso de vendas de medicamentos, mas com base em um sistema que garanta o retorno financeiro de acordo com um sistema de licen\u00e7as. A ideia, em outras palavras, \u00e9 que o valor (comercial e cient\u00edfico) de um antibi\u00f3tico seria calculado de forma qualitativa (isto \u00e9, seu papel no controle de infec\u00e7\u00f5es multirresistentes), e n\u00e3o mais unicamente quantitativa (ou seja, a l\u00f3gica econ\u00f4mica cl\u00e1ssica de que, quanto mais doses vendidas, maior o retorno).<\/p>\n\n\n\n

O efeito concreto desse dilema ainda n\u00e3o dissolvido \u00e9 haver cada vez menos empresas farmac\u00eauticas dispostas a investir no mercado de antibi\u00f3ticos. Enquanto no passado da Era Dourada dezenas de grupos possu\u00edam divis\u00f5es de pesquisa antimicrobiana, hoje h\u00e1 apenas quatro grandes nomes da ind\u00fastria farmac\u00eautica que seguem com condi\u00e7\u00f5es financeiras de arcar com pesquisas de retorno financeiro incerto, o que por si s\u00f3 tamb\u00e9m j\u00e1 reduz o ritmo de pesquisas e descobertas na \u00e1rea.<\/p>\n\n\n\n

A pr\u00f3pria din\u00e2mica da pesquisa cl\u00ednica em antibi\u00f3ticos representa um desafio adicional: como a urg\u00eancia da crise antimicrobiana recai principalmente sobre infec\u00e7\u00f5es de dif\u00edcil controle em pacientes graves, os ensaios cl\u00ednicos randomizados necess\u00e1rios para comprovar a efic\u00e1cia de novos antibi\u00f3ticos s\u00e3o extremamente complexos e caros de serem realizados, o que afasta os  pequenos grupos deste ramo da inova\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica.<\/p>\n\n\n\n

O cen\u00e1rio final, portanto, \u00e9 de uma urg\u00eancia cada vez maior por novos antibi\u00f3ticos e de uma ind\u00fastria farmac\u00eautica cada vez menos capaz de fornecer essas solu\u00e7\u00f5es. Recai, assim, \u00e0 pr\u00e1tica cl\u00ednica o desafio de usar com intelig\u00eancia e modera\u00e7\u00e3o os antibi\u00f3ticos ainda dispon\u00edveis.<\/p>\n\n\n\n

Um desafio silencioso<\/h2>\n\n\n\n

Quando pensamos em usar determinado antibi\u00f3tico para tratar uma infec\u00e7\u00e3o causada por determinada bact\u00e9ria, estamos fazendo um racioc\u00ednio bastante linear de causa e consequ\u00eancia: h\u00e1 uma<\/em> linhagem de bact\u00e9rias que est\u00e1 causando esta<\/em> infec\u00e7\u00e3o com tais e tais sintomas. Embora esse seja o racioc\u00ednio mais l\u00f3gico e eficiente do ponto de vista do tratamento pragm\u00e1tico de uma doen\u00e7a instalada, ele n\u00e3o necessariamente \u00e9 o mais completo do ponto de vista da explica\u00e7\u00e3o sobre como se desenvolvem infec\u00e7\u00f5es em um \u00f3rg\u00e3o ou organismo.<\/p>\n\n\n\n

Em outubro de 2019, um artigo publicado na revista Nature<\/em> explorou o quanto a biodiversidade do ambiente das bact\u00e9rias modifica suas estrat\u00e9gias de sobreviv\u00eancia perante fagos (v\u00edrus que infectam bact\u00e9rias). O grupo \u2014 sediado em um centro de pesquisa em ecologia evolucion\u00e1ria no Reino Unido \u2014 concluiu que, quando isoladas, bact\u00e9rias do g\u00eanero Pseudomonas aeruginosa<\/em> conseguem dispor de tempo e energia para lan\u00e7ar m\u00e3o de uma complexa ferramenta denominada CRISPR, que basicamente funciona como uma esp\u00e9cie de sistema imunol\u00f3gico adaptativo e permite que a bact\u00e9ria desmonte o v\u00edrus invasor, aprendendo a reagir a ele. Trata-se de um tipo de defesa muito inteligente e \u00fatil, por\u00e9m um pouco lento e custoso em termos energ\u00e9ticos.<\/p>\n\n\n\n

Por\u00e9m, quando expostas aos fagos e tamb\u00e9m imersas em um ambiente colonizado por outras esp\u00e9cies de bact\u00e9rias, as Pseudomonas<\/em> n\u00e3o lan\u00e7aram m\u00e3o da estrat\u00e9gia CRISPR. Ao inv\u00e9s disso, optaram majoritariamente por uma estrat\u00e9gia de defesa mais simples, que envolvia alterar sua membrana de modo a impedir a entrada dos v\u00edrus (sem, no entanto, conseguir obter informa\u00e7\u00f5es sobre ele). Os cientistas sugeriram, ent\u00e3o, que essa mudan\u00e7a de estrat\u00e9gia seria uma consequ\u00eancia das press\u00f5es da sele\u00e7\u00e3o natural: quando em um ambiente mais biodiverso, as bact\u00e9rias precisam lidar com m\u00faltiplos tipos de est\u00edmulos (como o pr\u00f3prio risco de escassez de alimentos), e por essa raz\u00e3o acabam evitando uma estrat\u00e9gia de defesa complexa (e mais eficiente a longo prazo), como a CRISPR.<\/p>\n\n\n\n

Essa pesquisa \u00e9 s\u00f3 um exemplo, entre tantos outros, de que a din\u00e2mica da prolifera\u00e7\u00e3o de uma infec\u00e7\u00e3o bacteriana precisa ser tamb\u00e9m compreendida em termos das press\u00f5es e disputas que as pr\u00f3prias esp\u00e9cies exercem entre si. Assim como o uso indiscriminado de antibi\u00f3ticos pode pressionar as popula\u00e7\u00f5es bacterianas a selecionar e fazer proliferar aquelas linhagens multirresistentes, devemos levar em conta quais s\u00e3o os efeitos microecol\u00f3gicos que exercemos quando passamos a administrar um antibi\u00f3tico \u2014 e n\u00e3o apenas se tal composto \u00e9 eficiente ou n\u00e3o contra determinado organismo.<\/p>\n\n\n\n

\u00c9 nesse sentido que a pandemia de COVID-19 \u00e9, tamb\u00e9m, uma manifesta\u00e7\u00e3o da crise antimicrobiana. Assim como na pandemia de H1N1 em 2009, muitos dos pacientes infectados pelo SARS-CoV-2 que desenvolvem um quadro grave tamb\u00e9m apresentam um componente bacteriano da infec\u00e7\u00e3o. Isso ocorre porque, depois de o v\u00edrus causar o dano inicial que inicia uma cascata de adoecimento do sistema imune do indiv\u00edduo, bact\u00e9rias oportunistas podem aproveitar a janela de queda da imunidade e provocar quadros secund\u00e1rios \u00e0 infec\u00e7\u00e3o viral inicial. Assim, quando h\u00e1 claros sinais de uma infec\u00e7\u00e3o bacteriana, o uso de antibi\u00f3ticos de amplo espectro s\u00e3o necess\u00e1rios para conter o agravamento do quadro. Todavia, \u00e9 relativamente comum que nessas situa\u00e7\u00f5es se desenvolvam infec\u00e7\u00f5es por organismos multirresistentes, complicando ainda mais o quadro dos pacientes. O uso indiscriminado de antibi\u00f3ticos promovido por alguns grupos como suposta forma de tratamento precoce, assim, se torna um est\u00edmulo em potencial \u00e0 j\u00e1 grave crise da resist\u00eancia antimicrobiana.<\/p>\n\n\n\n

Mas diferentemente da COVID-19, que rapidamente fechou pa\u00edses e paralisou economias, a amea\u00e7a da resist\u00eancia bacteriana \u00e9 uma crise mais discreta, mais latente e menos midi\u00e1tica. O esfor\u00e7o in\u00e9dito do desenvolvimento de vacinas contra o SARS-CoV-2 em menos de um ano ainda n\u00e3o encontra paralelo nos esfor\u00e7os de desenvolvimento de novos antibi\u00f3ticos. Mobilizar recursos para uma crise que ainda n\u00e3o gera desemprego ou redu\u00e7\u00f5es dos produtos internos brutos, afinal, \u00e9 menos prov\u00e1vel.<\/p>\n\n\n\n

Seja como for, a urg\u00eancia da crise est\u00e1 posta. Ainda h\u00e1 muito a ser descoberto, mas a solu\u00e7\u00e3o provavelmente precisar\u00e1 passar por um rearranjo das for\u00e7as de produ\u00e7\u00e3o da ind\u00fastria farmac\u00eautica e de recursos para a \u00e1rea da sa\u00fade. A resist\u00eancia antimicrobiana \u00e9 um fen\u00f4meno essencialmente evolutivo e adaptativo \u2014 e, como tal, muito mais complexo, din\u00e2mico e implac\u00e1vel que as d\u00e9cadas de ouro a salvo de bact\u00e9rias vividas no \u00faltimo s\u00e9culo por nossa civiliza\u00e7\u00e3o moderna podem fazer sonhar.<\/p>\n\n\n\n

\n\n\n\n

Fontes:<\/p>\n\n\n\n

Addressing the crisis in antibiotic development<\/a><\/p>\n\n\n\n

Alzheimer’s disease drug may help fight against antibiotic resistance<\/a><\/p>\n\n\n\n

Antibiotic resistance: a physicist\u2019s view<\/a><\/p>\n\n\n\n

Antibiotic resistance: the hidden threat lurking behind Covid-19<\/a><\/p>\n\n\n\n

Antibiotic Resistance Could Lead to More COVID-19 Deaths<\/a><\/p>\n\n\n\n

Antibiotic resistance is not new \u2013 it existed long before people used drugs to kill bacteria<\/a><\/p>\n\n\n\n

Antibiotics: past, present and future<\/a><\/p>\n\n\n\n

Bacteriophage therapy: a potential solution for the antibiotic resistance crisis<\/a><\/p>\n\n\n\n

Biodiversity Alters Strategies of Bacterial Evolution<\/a><\/p>\n\n\n\n

Emergence of Global Antibiotic Resistance<\/a><\/p>\n\n\n\n

Industry incentives and antibiotic resistance: an introduction to the antibiotic susceptibility bonus<\/a><\/p>\n\n\n\n

Mechanisms of Antibiotic Resistance<\/a><\/p>\n\n\n\n

Pandemia afeta o fr\u00e1gil mercado de antibi\u00f3ticos<\/a><\/p>\n\n\n\n

Polimixinas: conhe\u00e7a nova diretriz internacional sobre uso cl\u00ednico<\/a><\/p>\n\n\n\n

The Antibiotic Resistance Crisis \u2014 Part 1: Causes and Threats<\/a><\/p>\n\n\n\n

The antibiotic resistance crisis: part 2: management strategies and new agents<\/a><\/p>\n\n\n\n

The role of antibiotics and antibiotic resistance in nature<\/a><\/p>\n\n\n\n

Un nuevo informe insta a actuar con urgencia para prevenir una crisis causada por la resistencia a los antimicrobianos<\/a><\/p>\n\n\n\n

Uso desenfreado de antibi\u00f3ticos na pandemia pode levar a ‘apag\u00e3o’ contra bact\u00e9rias resistentes<\/a><\/p>\n\n\n\n

Wanted: a reward for antibiotic development<\/a><\/p>\n\n\n\n

WHO\u2019s first global report on antibiotic resistance reveals serious, worldwide threat to public health<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Por Felipe Schroeder Franke A descoberta da penicilina por Alexander Fleming, em 1928, \u00e9 amplamente considerada uma das maiores revolu\u00e7\u00f5es em sa\u00fade. Embora subst\u00e2ncias com efeito bactericida j\u00e1 fossem utilizadas de modo rudimentar desde a Antiguidade, foi somente com a identifica\u00e7\u00e3o acidental do primeiro antibi\u00f3tico moderno \u2013 surgido a partir de fungos cultivados no laborat\u00f3rio do cientista escoc\u00eas \u2013 que se tornou poss\u00edvel controlar com efici\u00eancia infec\u00e7\u00f5es que, historicamente, sempre representaram um enorme desafio \u00e0 esp\u00e9cie humana. Antes da dissemina\u00e7\u00e3o da penicilina na pr\u00e1tica hospitalar no in\u00edcio do s\u00e9culo passado, acidentes banais e cirurgias rotineiras \u2014 pelo risco de infec\u00e7\u00e3o […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":457,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[40],"class_list":["post-455","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-sem-categoria","tag-antibioticos"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/455","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=455"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/455\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":458,"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/455\/revisions\/458"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/media\/457"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=455"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=455"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ufrgs.br\/farmacologica\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=455"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}