Por: Clara Maraschin, Roberta Borges e Beatriz Schaan O ano de 2021 marca o centen\u00e1rio da hist\u00f3rica descoberta da insulina. Tal acontecimento transformou o diabetes mellitus, especialmente o diabetes tipo 1, at\u00e9 ent\u00e3o uma doen\u00e7a fatal, em uma condi\u00e7\u00e3o cr\u00f4nica control\u00e1vel. S\u00e3o in\u00fameras as conquistas ao longo desses \u00faltimos 100 anos, marcadas pela evolu\u00e7\u00e3o do conhecimento da fisiopatologia do diabetes e de novas formas de apresenta\u00e7\u00e3o da insulina que beneficiaram milh\u00f5es de pessoas em todo o mundo. Por\u00e9m, al\u00e9m de reconhecer os progressos, \u00e9 importante refletir sobre as possibilidades futuras do tratamento do diabetes tipo 1, bem como sobre os desafios ainda hoje enfrentados para que o potencial dessa descoberta revolucion\u00e1ria possa alcan\u00e7ar, de maneira universal e equ\u00e2nime, a todos. <\/p>\n\n\n\n O diabetes \u00e9 uma doen\u00e7a que ocorre quando o organismo n\u00e3o produz insulina suficiente ou n\u00e3o consegue utilizar adequadamente a insulina que produz, o que leva ao aumento da glicose no sangue (hiperglicemia). A hiperglicemia \u00e9 respons\u00e1vel por sintomas em curto prazo (muita sede e aumento da diurese) e em longo prazo (complica\u00e7\u00f5es cr\u00f4nicas da doen\u00e7a).<\/p>\n\n\n\n Estima-se que hoje quase meio bilh\u00e3o de pessoas em todo o mundo tenham diabetes, cerca de 10% delas do tipo 1, cuja \u00fanica op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica \u00e9 a insulina. Dentre aquelas com diabetes tipo 2, um ter\u00e7o se beneficia tamb\u00e9m da insulinoterapia. <\/p><\/blockquote>\n\n\n\n Gerenciar essa condi\u00e7\u00e3o \u00e9 um enorme desafio. Felizmente, nos \u00faltimos 100 anos, os avan\u00e7os cient\u00edficos foram enormes e aumentaram gradativamente a expectativa e a qualidade de vida dos pacientes com diabetes. A primeira men\u00e7\u00e3o conhecida a sintomas de diabetes foi em 1552 a.C., quando um m\u00e9dico eg\u00edpcio documentou a mic\u00e7\u00e3o frequente como sintoma de uma doen\u00e7a misteriosa. Na mesma \u00e9poca, curandeiros antigos notaram que as formigas pareciam ser atra\u00eddas pela urina das pessoas que tinham essa doen\u00e7a. S\u00e9culos mais tarde, indiv\u00edduos conhecidos como “provadores de \u00e1gua” diagnosticavam o diabetes por meio da degusta\u00e7\u00e3o da urina de sabor doce dessas pessoas. Diante disso, em 1675, a palavra “mellitus”, que significa mel, foi acrescentada ao nome “diabetes”, que significa sif\u00e3o. Somente no s\u00e9culo XIX os cientistas desenvolveram testes qu\u00edmicos para detectar a presen\u00e7a de glicose na urina.<\/p>\n\n\n\n O primeiro tratamento do diabetes envolvia exerc\u00edcios com o intuito de reduzir a mic\u00e7\u00e3o excessiva. Em 1870, um m\u00e9dico franc\u00eas observou que os sintomas de seus pacientes melhoravam em resposta ao racionamento alimentar exigido pela guerra e, a partir disso, desenvolveu dietas individualizadas que se baseavam na redu\u00e7\u00e3o extrema do valor cal\u00f3rico total como tratamento. Em 1916, Elliott Joslin, cientista de Boston, lan\u00e7ou o livro The Treatment of Diabetes Mellitus<\/em>, no qual afirmava que uma dieta de jejum combinada com exerc\u00edcios regulares poderia reduzir muito o risco de morte em pacientes com a doen\u00e7a. A literatura atual ainda prop\u00f5e alguns desses princ\u00edpios quando orienta os pacientes, especialmente no diabetes tipo 2. <\/p>\n\n\n\n Em 1921, Frederick Banting e Charles Best, em estudos com c\u00e3es, descobriram e isolaram a insulina. Em 1922, ela foi prescrita pela primeira vez na forma de extrato pancre\u00e1tico <\/em>injet\u00e1vel a Leonard Thompson, um paciente de 14 anos de idade com diabetes em estado cr\u00edtico, o qual sobreviveu gra\u00e7as ao novo tratamento. Ap\u00f3s sucessivos testes e grande sucesso terap\u00eautico, foi firmado importante acordo com a Eli Lilly and Company of Indiana para a industrializa\u00e7\u00e3o dessa medica\u00e7\u00e3o em larga escala, sendo a insulina regular (de a\u00e7\u00e3o r\u00e1pida) a primeira a ser comercializada. <\/p>\n\n\n\n A introdu\u00e7\u00e3o da insulina r\u00e1pida no tratamento do diabetes mudou drasticamente a expectativa de vida das pessoas com diabetes, aumentando de 2,6 para 6 anos em m\u00e9dia sua sobrevida.<\/p><\/blockquote>\n\n\n\n O transtorno provocado pela necessidade de m\u00faltiplas inje\u00e7\u00f5es di\u00e1rias, contudo, motivou pesquisas na busca de insulinas de mais longa dura\u00e7\u00e3o. Entre 1930 e 1940, Hagedorn, na Dinamarca, acrescentou \u00e0 mol\u00e9cula de insulina uma prote\u00edna b\u00e1sica, a protamina, desenvolvendo, assim, a insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn). Na mesma \u00e9poca, Scott e Fisher, em Toronto, adicionaram zinco \u00e0 mol\u00e9cula de insulina, sintetizando a PZI (Protamine-Zinc Insulin). Essas insulinas tiveram importante papel no tratamento do diabetes nos anos seguintes e at\u00e9 hoje (NPH). <\/p>\n\n\n\n Em 1973, foi lan\u00e7ada no mercado uma prepara\u00e7\u00e3o de insulina porcina livre de imunog\u00eanicos, a insulina monocomponente, diferente das anteriores, que eram de origem bovina ou mista – su\u00edna\/bovina. N\u00e3o demorou, no entanto, para que o advento da biologia molecular, via DNA recombinante, possibilitasse a produ\u00e7\u00e3o de insulinas biossint\u00e9ticas humanas. No final de 1990, foram sintetizados an\u00e1logos de insulina de a\u00e7\u00e3o ultrarr\u00e1pida, inicialmente a lispro e, em seguida, a asparte. Em 2000, foi aprovado por ag\u00eancias reguladoras de medicamentos norte-americanas e europeias outro an\u00e1logo de insulina, contudo de a\u00e7\u00e3o prolongada, a glargina e, posteriormente, a detemir, a degludeca e, mais recentemente, a icodec. <\/p>\n\n\n\n A forma de dispensa\u00e7\u00e3o da insulina tamb\u00e9m foi aprimorada ao longo do tempo. <\/p><\/blockquote>\n\n\n\n O primeiro sistema de infus\u00e3o cont\u00ednua de insulina (um equipamento ligado ao corpo por um cateter e uma agulha flex\u00edvel que injeta no subcut\u00e2neo o medicamento automaticamente em pequenas e cont\u00ednuas doses) foi projetado por Arnold Kadish em 1963. Era, no entanto, um equipamento grande, tornando impratic\u00e1vel seu uso no dia a dia. O surgimento de novas tecnologias permitiu sua maior usabilidade, assim como o desenvolvimento de sistemas de infus\u00e3o h\u00edbridos parcialmente automatizados, com circuito fechado, que integram dados de n\u00edveis de glicose no sangue com a administra\u00e7\u00e3o de insulina por meio de algoritmos seguros e eficazes.<\/p>\n\n\n\n A insulina inalada foi outro avan\u00e7o, ocorrido em 2006, mas foi rapidamente retirada do mercado. Em 2019, foi lan\u00e7ada no Brasil a insulina inalada Afrezza, embora com diversos entraves, como o alto custo, pouca flexibilidade de dosagem e preocupa\u00e7\u00e3o com os efeitos pulmonares, que ainda limitam seu uso cl\u00ednico. J\u00e1 a insulina com via de administra\u00e7\u00e3o oral tem sido estudada desde 1923, mas ainda se faz necess\u00e1ria a elabora\u00e7\u00e3o de novas tecnologias que possam proteger essa insulina da degrada\u00e7\u00e3o no trato gastrointestinal e aumentar a sua absor\u00e7\u00e3o e biodisponibilidade para que seja uma realidade. <\/p>\n\n\n\n Nos seus 100 anos de hist\u00f3ria, todos os progressos no desenvolvimento da insulina tiveram como objetivo facilitar o seu uso e melhorar cada vez mais o controle metab\u00f3lico e a qualidade de vida dos pacientes. Esses avan\u00e7os foram t\u00e3o impactantes para a humanidade que v\u00e1rios cientistas respons\u00e1veis por eles foram reconhecidos pelos mais prestigiosos pr\u00eamios, como o Nobel em Medicina, Fisiologia e Qu\u00edmica.<\/p>\n\n\n\n A insulinoterapia \u00e9 capaz de prevenir complica\u00e7\u00f5es agudas do diabetes, como a cetoacidose diab\u00e9tica, e tamb\u00e9m complica\u00e7\u00f5es cr\u00f4nicas da doen\u00e7a. Os estudos Diabetes Control and Complications Trial <\/em>(DCCT) e o Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications<\/em> (EDIC) foram os primeiros a mostrar que o controle glic\u00eamico pr\u00f3ximo do normal obtido por m\u00faltiplas aplica\u00e7\u00f5es subcut\u00e2neas di\u00e1rias de insulina de a\u00e7\u00e3o lenta e de a\u00e7\u00e3o r\u00e1pida, dirigidas por resultados de m\u00faltiplas medidas de glicose, protege contra o in\u00edcio e reduz a progress\u00e3o das complica\u00e7\u00f5es cr\u00f4nicas (doen\u00e7a ocular, doen\u00e7a renal, neuropatia, doen\u00e7a arterial coronariana, doen\u00e7a arterial perif\u00e9rica e doen\u00e7a cerebrovascular).<\/p>\n\n\n\n No entanto, ainda existem barreiras associadas \u00e0 terapia com insulina. <\/p><\/blockquote>\n\n\n\n Entre elas, a inconveni\u00eancia da via de aplica\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea, especialmente pelo fato de que s\u00e3o necess\u00e1rias m\u00faltiplas doses por dia para um controle glic\u00eamico \u00f3timo e para que se reduzam os efeitos adversos como a hipoglicemia, o ganho de peso e os fatores psicol\u00f3gicos e socioculturais, como constrangimento associado \u00e0 aplica\u00e7\u00e3o de inje\u00e7\u00f5es em p\u00fablico. Essas barreiras muitas vezes geram in\u00e9rcia para iniciar ou intensificar a terapia com insulina por parte de pacientes e m\u00e9dicos. <\/p>\n\n\n\n Refinamentos na mol\u00e9cula de insulina citadas acima t\u00eam minimizado parcialmente esses problemas. Os an\u00e1logos de insulina, por exemplo, determinam menos hipoglicemias do que as insulinas humanas. Os sistemas de infus\u00e3o de insulina cont\u00ednua mimetizam mais proximamente a libera\u00e7\u00e3o fisiol\u00f3gica de insulina pelo p\u00e2ncreas. No entanto, \u00e9 importante ressaltar que o custo desses sistemas \u00e9 consideravelmente alto – o que traz outra barreira \u00e0 sua ampla implementa\u00e7\u00e3o -, comparado aos m\u00e9todos convencionais de insuliniza\u00e7\u00e3o, e que ambas as formas t\u00eam alcan\u00e7ado resultados semelhantes em termos de controle glic\u00eamico. <\/p>\n\n\n\n Al\u00e9m disso, as insulinas mais modernas raramente causam rea\u00e7\u00f5es al\u00e9rgicas, e canetas menores e agulhas mais curtas e mais finas reduziram consideravelmente o impacto visual e a dor das aplica\u00e7\u00f5es. Mais recentemente, tamb\u00e9m facilitaram o tratamento sistemas indolores de monitoriza\u00e7\u00e3o da glicose intersticial (com boa correla\u00e7\u00e3o com a glicemia plasm\u00e1tica) e a integra\u00e7\u00e3o com aplicativos de smartphone que fornecem lembretes e alertas que integram dados de glicose no sangue e fornecem recomenda\u00e7\u00f5es de dosagem. <\/p>\n\n\n\n \u00c9 reconfortante que a busca por insulinas melhores nunca tenha parado desde seu primeiro desenvolvimento h\u00e1 100 anos. Muitos estudos ainda est\u00e3o em andamento e, em um futuro n\u00e3o muito distante, h\u00e1 expectativas de insulinas mais seguras e mais eficazes, al\u00e9m de mais previs\u00edveis, ou seja, com maior reprodutibilidade de a\u00e7\u00e3o e menor variabilidade intra e interindividuais. <\/p>\n\n\n\n Entre as perspectivas, est\u00e3o as insulinas de maior dura\u00e7\u00e3o de a\u00e7\u00e3o (por exemplo, com aplica\u00e7\u00e3o uma vez por semana, exigindo menos inje\u00e7\u00f5es ao dia), as insulinas hepato-preferenciais e as insulinas inteligentes responsivas \u00e0 glicose (que reajam rapidamente \u00e0s mudan\u00e7as de glicose no sangue e atuem apenas quando os n\u00edveis glic\u00eamicos estejam altos). Almeja-se tamb\u00e9m a concep\u00e7\u00e3o de dispositivos que melhorem ainda mais a entrega de insulina, assim como sistemas hormonais duplos que possam combinar a entrega automatizada de insulina e glucagon.<\/p>\n\n\n\n Ademais, h\u00e1 esperan\u00e7a de desenvolvimento de terapias que visem \u00e0 preven\u00e7\u00e3o e \u00e0 cura do diabetes, como o transplante de p\u00e2ncreas, o transplante de ilhotas, os rem\u00e9dios regenerativos, a terapia gen\u00e9tica ou por meio do uso de c\u00e9lulas-tronco. <\/p><\/blockquote>\n\n\n\n Infelizmente, as grandes desigualdades sociais e econ\u00f4micas existentes em \u00e2mbito global n\u00e3o permitiram a difus\u00e3o desses avan\u00e7os de maneira equitativa. Enquanto o uso de modernos sistemas de infus\u00e3o de insulina vem aumentando em muitos pa\u00edses do mundo, alcan\u00e7ando, por exemplo, nos Estados Unidos e na Noruega, mais de 20% da popula\u00e7\u00e3o de pacientes com diabetes tipo 1, na \u00c1frica Subsaariana apenas 40% dos pacientes t\u00eam insulina prontamente dispon\u00edvel. Estudos sugerem que na \u00c1frica at\u00e9 50% dos pacientes com diabetes tipo 1 morrem nos primeiros cinco anos ap\u00f3s o diagn\u00f3stico, e a principal causa de mortalidade para uma crian\u00e7a com diabetes tipo 1 \u00e9 a falta de acesso \u00e0 insulina.<\/p>\n\n\n\n O Brasil, por outro lado, tem priorizado o diabetes nas pol\u00edticas p\u00fablicas de sa\u00fade nas \u00faltimas d\u00e9cadas. No nosso pa\u00eds, a insulina humana NPH vem sendo fornecida pelo Minist\u00e9rio da Sa\u00fade desde 2000, e a insulina regular, desde 2008. Em 2017 foram incorporados ao SUS os an\u00e1logos de insulina de a\u00e7\u00e3o r\u00e1pida e, em 2019, o an\u00e1logo de a\u00e7\u00e3o longa (glargina). Embora desde 2006 a Lei Federal n.\u00ba 11.347 garanta o acesso a medicamentos e insumos para o automonitoramento \u00e0s pessoas com diabetes, ainda existem, no entanto, muitos entraves, burocracias e problemas no seu abastecimento, havendo disparidades entre as regi\u00f5es e unidades federativas nesse quesito.<\/p>\n\n\n\n \u00c9 inadmiss\u00edvel que muitas pessoas com diabetes hoje, em 2021, ainda n\u00e3o consigam acessar uma inova\u00e7\u00e3o de 1921.<\/p><\/blockquote>\n\n\n\n Contextualizar novas tecnologias e seu alto custo, aplicar a medicina baseada em evid\u00eancias, atentar \u00e0s necessidades dos pacientes e \u00e0 capacidade do sistema de sa\u00fade – ou seja, alcan\u00e7ar o equil\u00edbrio entre o melhor atendimento para o indiv\u00edduo e para o coletivo – s\u00e3o desafios para cientistas, governos, profissionais de sa\u00fade, sociedade civil e setor privado. <\/p>\n\n\n\n Por fim, n\u00e3o podemos esquecer que o tratamento do diabetes vai al\u00e9m do uso de insulina. Inclui educa\u00e7\u00e3o em diabetes, est\u00edmulo ao autocuidado, orienta\u00e7\u00f5es diet\u00e9ticas, est\u00edmulo \u00e0 pr\u00e1tica regular de exerc\u00edcio f\u00edsico, suporte psicol\u00f3gico e social, o que envolve profissionais de v\u00e1rias \u00e1reas da sa\u00fade. As metas s\u00e3o, al\u00e9m do bom controle metab\u00f3lico, o tratamento de complica\u00e7\u00f5es agudas e cr\u00f4nicas do diabetes e o equil\u00edbrio da din\u00e2mica emocional do paciente e de sua fam\u00edlia.<\/p>\n\n\n\n Em conclus\u00e3o, \u00e9 necess\u00e1rio continuar a buscar inova\u00e7\u00f5es e aprimoramentos para o tratamento do diabetes, por\u00e9m, mais urgente ainda, \u00e9 buscar atenuar as disparidades na preven\u00e7\u00e3o e no tratamento dessa condi\u00e7\u00e3o no Brasil e no mundo. Garantir equidade e acessibilidade aos cuidados b\u00e1sicos, \u00e0 educa\u00e7\u00e3o, ao tratamento multidisciplinar efetivo por profissionais de sa\u00fade capacitados e a medica\u00e7\u00f5es e insumos j\u00e1 existentes para esse tratamento deve ser nosso maior prop\u00f3sito. <\/p>\n\n\n\n Clara K. Maraschin<\/a> \u00e9 acad\u00eamica de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Foto de capa: Fl\u00e1vio Dutra\/Arquivo JU 30 abr. 2020<\/em><\/p>\n\n\n\n
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Roberta Borges<\/a> <\/sup>\u00e9 mestranda pelo Programa de Ci\u00eancias M\u00e9dicas\/Endocrinologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Beatriz D. Schaan<\/a> \u00e9 professora do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, preceptora da Resid\u00eancia M\u00e9dica em Endocrinologia e Metabologia e membro da Diretoria M\u00e9dica do Hospital de Cl\u00ednicas de Porto Alegre. Atua no Programa de Ci\u00eancias M\u00e9dicas\/Endocrinologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"