Cloroquina e hidroxicloroquina impedem mesmo o coronavírus de entrar nas células do trato respiratório?


Contribuição do Dr. Ng Haig They, professor adjunto da UFRGS.

Poucos medicamentos geraram tanta polêmica quanto a que temos visto recentemente com os antimaláricos cloroquina e hidroxicloroquina. Apesar de toda a politização, pouco ou quase nada tem sido falado a respeito dos mecanismos de ação destes compostos, conhecimento que é crucial quando se considera um possível reposicionamento destes fármacos como antivirais. Será que existe plausibilidade de mecanismo para considerar que a cloroquina e a hidroxicloroquina podem ser usadas para tratar a covid-19?

            Antes um pouco de contexto: vírus envelopados necessitam fundir seu envelope viral à membrana da célula hospedeira. Enquanto alguns vírus, tais como o HIV, conseguem se fusionar diretamente à membrana plasmática, a maioria dos vírus envelopados, tais como o SARS-CoV-2, entra na célula por endocitose, processo que origina uma organela intracelular chamada de endossomo. Para evitar que sejam destruídos, os vírus devem utilizar mecanismos para impedir o curso natural de transformação do endossomo em lisossomo, que é uma organela de digestão. Logrando êxito, os vírus conseguem se fundir à membrana do endossomo, sendo liberados no citoplasma para, finalmente, poderem se replicar.  Estes mecanismos podem incluir alterações no pH, no potencial redox e na atividade proteolítica. É exatamente aqui que a cloroquina e a hidroxicloroquina atuam: elas elevam o pH endossomal, impedindo a fusão do vírus com a membrana do endossomo e, portanto, sua replicação.

            No entanto, a questão não é tão simples, pois o SARS-CoV-2 utiliza dois mecanismos para entrar nas células: pH dependente e pH independente. Em algumas células, a proteína do espinho viral (proteína S), utilizada pelo vírus para entrar na célula, é ativada pela catL (cisteína protease catepsina L), que é dependente de baixo pH endossomal. No entanto, células do epitélio respiratório humano possuem baixos níveis de catL e então a entrada do vírus é independente de pH, mas dependente da enzima TMPRSS2 (uma serina protease de membrana).

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