Uma primeira teoria abrangente sobre a resposta imunológica na COVID-19

A pandemia de COVID-19 escandaliza pela rapidez com que atingiu o mundo inteiro e pelo alto número de vítimas que deixa por onde passa. Outro fato que escandaliza a população, médicos e pesquisadores é a sua alta variabilidade na apresentação clínica, que pode variar desde uma infecção assintomática até quadros gravíssimos que acabam por levar as pessoas ao leito da UTI e, eventualmente, ao óbito. Ainda estamos tentando assimilar esses fatos e, aos poucos, vamos começando a ter uma melhor ideia de como é travada a batalha entre o vírus e nosso sistema imunológico, abastecidos que somos pelas centenas de artigos e pré-impressões que desaguam na internet, provindas de pesquisadores de todas as partes do mundo. Cientistas italianos lançaram uma pré-impressão no dia 14 de abril, que posteriormente foi aceita na revista Pediatric allergy and immunology propondo um primeiro modelo da resposta imunológica do corpo contra o vírus a partir dos dados de vários estudos epidemiológicos e imunológicos relativos à COVID-19 (veja a tradução da íntegra do artigo aqui).

Alguns dos pontos-chave do modelo estão colocados a seguir:

  • As primeiras duas semanas de infecção são cruciais para a história natural da infecção. Como é uma doença nova, as pessoas não possuem imunidade na forma de anticorpos específicos contra o vírus ou células de memória. A única defesa inicial contra o vírus é patrocinada pelo sistema imune inato, a nossa primeira linha de defesa contra todas as infecções. Consequentemente, o confronto precoce entre a imunidade inata do hospedeiro e o SARS-CoV-2, na exposição e durante as duas semanas seguintes, decide a história natural da doença, se a infecção será efetivamente bloqueada nas vias aéreas superiores e a quantidade de vírus que chega aos pulmões.
  • A severidade da infecção pelo SARS-CoV-2 depende, basicamente, de quem chega primeiro ao pulmão – o vírus ou a resposta imune adaptativa (na forma de anticorpos e linfócitos T específicos contra o vírus).
  • Caso o vírus chegue no pulmão após ter sido iniciada a resposta adaptativa (o que acontece na maioria dos casos), tem-se uma infecção leve, com a eficiente eliminação do vírus e pouco ou nenhum sintoma pulmonar.
  • Caso o vírus chegue precocemente aos pulmões (antes da montagem de uma resposta adaptativa), ele causa grandes danos por lá, provocando uma resposta inflamatória exagerada contra o mesmo. Nesse contexto, os anticorpos gerados, ao invés de ajudar, podem contribuir para a piora do quadro clínico.
  • Apenas uma pequena parcela de pessoas com menos de 50 anos que são infectadas desenvolvem COVID moderada a grave, estando altamente representados nesse grupo os médicos de hospital e outros trabalhadores da saúde. Isso tem a ver com a alta carga viral a que estão expostos pelo contato reiterado com múltiplos pacientes.
  • O exercício físico extenuante (corrida, futebol) pode aumentar a suscetibilidade de atletas e paratletas à infecção.  A inalação profunda durante a prática de exercício físico extenuante pode, ainda, acelerar a chegada do vírus para os pulmões, resultando em pneumonia.
  • Entre os componentes da imunidade inata que podem influir no curso da doença, os autores citam duas moléculas que circulam no sangue e que se ligam a certos tipos de açúcares da superfície de células e de vírus e que podem limitar a ação do SARS-CoV-2: os anticorpos naturais IgM contra glicanos e a proteína ligadora de manose (MBL). Interessantemente, a quantidade de anticorpos naturais IgM contra glicanos que cada pessoa tem é influenciada pelo sexo e pelo tipo sanguíneo, sendo menor em homens (em relação às mulheres) e em indivíduos do grupo sanguíneo A (em relação ao grupo sanguíneo O), o que explica os resultados de um estudo com trabalhadores de saúde de Hong Kong, em que indivíduos do grupo O eram notavelmente mais resistentes à infecção. A IgM total, assim como a MBL circulante, também diminuem com a idade, o que pode, em parte, explicar porque os indivíduos mais idosos estejam mais propensos à COVID grave.
  • A causa mais frequente de morte no COVID-19 é uma síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) com insuficiência respiratória. Existem duas cascatas de eventos associadas a essa SDRA: a “tempestade de citocinas” mediada pela citocina IL-6 e a ” cascata intravascular disseminada no pulmão (CID)”. Os autores do artigo sugerem que o desenvolvimento de fortes respostas de anticorpos contra o vírus (após ele já ter se estabelecido nos pulmões) pode intensificar a inflamação pulmonar pela formação de agregados de vírus e anticorpos (chamados de imunocomplexos). Uma explicação alternativa para esse quadro pode ser pela formação de anticorpos que não neutralizam o vírus, mas, ao contrário, facilitariam a sua entrada na célula, aumentando o seu poder de destruição e levando à SDRA característica da doença (um fenômeno parecido com o que acontece nos casos de dengue hemorrágica).

Um ponto importante levantado pelos autores, que pode não ser central para o artigo, mas merece grande destaque é o possível impacto da atividade física extenuante como fator agravador do curso da doença. Caso se confirme em estudos futuros essa hipótese, deverá impactar sobremaneira no funcionamento de academias e no treinamento de atletas. Ainda, o corolário dessa hipótese da piora do quadro clínico após exercício extenuante é o de que os campeonatos esportivos (e, de especial interesse para nós, o de futebol) não poderão ser retomados tão cedo, sob pena de termos vários atletas apresentando pneumonia por COVID.

Finalmente, e conforme os próprios autores escrevem, o modelo que os autores propõem é “apenas uma primeira tentativa de produzir uma síntese do que é conhecido hoje. A aquisição extremamente rápida de conhecimento permitirá corrigir e melhorar esse modelo muito em breve”. No entanto, essa contribuição constitui o cerne da boa pesquisa científica – conectar os pontos, dados pelos diversos trabalhos científicos baseados em dados clínicos até o momento, em uma hipótese de pesquisa, para que possa ser testada, nem que seja para ser refutada mais adiante. Não sabemos quando essa pandemia será definitivamente controlada, mas artigos como esses refletem uma curva acentuada de aprendizado da comunidade científica nos últimos meses em relação à COVID-19 que pode, em um futuro muito próximo, resultar na melhora do manejo da pandemia, com soluções farmacológicas e de cuidado mais efetivas.

Contribuição do Dr. Tiago Degani Veit

Professor Adjunto do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia (UFRGS)