Avaliação das evidências científicas e considerações econômicas sobre o uso de rendesivir como terapia específica para COVID-19

20/04/2021

Em 12 de março de 2021, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou pedido de registro do medicamento Veklury® (rendesivir) para o tratamento da COVID-19. O registro foi concedido de forma condicional, conforme o disposto pela Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) da Anvisa n° 348 de 17 de março de 2020 [1], que define critérios extraordinários para registro de medicamentos e outros itens em virtude da emergência de saúde pública internacional decorrente do novo Coronavírus (SARS-CoV-2). Dessa forma, o registro que permite a comercialização do rendesivir em território nacional foi aprovado mediante a assinatura de um Termo de Compromisso em que o laboratório detentor do registro, Gilead Sciences Farmacêutica do Brasil Ltda., se compromete a realizar estudos complementares acerca da segurança e eficácia do rendesivir.

O rendesivir é um pró-fármaco do trifosfato de rendesivir, que apresenta ação análoga à da adenosina trifosfato (ATP). Age competindo com a ATP endógena, impedindo que esta se incorpore às cadeias de RNA, resultando na terminação prematura dessa cadeia e impedindo a replicação do RNA viral do SARS-CoV-2. De acordo com o disposto em seu registro, o rendesivir é indicado para o tratamento da doença causada pelo SARS-CoV-2  em adultos e adolescentes com 12 anos ou mais, que pesem pelo menos 40 kg, com quadro de pneumonia que requerem administração suplementar de oxigênio, mas que não estejam em ventilação mecânica ou ECMO (Oxigenação por Membrana Extracorpórea) ao início do tratamento. Seu uso é restrito ao ambiente hospitalar, onde pretende-se a monitorização dos pacientes [2]. 

A aprovação pela Anvisa baseou-se em resultados de segurança e atividade antiviral observados em estudos pré-clínicos e nos resultados de segurança e eficácia de estudos clínicos de fase I, II e III que incluíram, no total, 6.283 pacientes. Destaca-se, dentre esses, o estudo ACTT-1 (do inglês Adaptive COVID-19 Treatment Trial) [3] (CO-US-540-05776) como principal fonte de evidência acerca da segurança e eficácia do medicamento. Trata-se de um ensaio clínico de fase III multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo realizado pelo National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) [1]. Além deste, outros dois ensaios clínicos de fase III, multicêntricos, porém não controlados, realizados pela empresa detentora do registro (GS-US-540-5774 [4] e GS-US-540-5773 [5]), que avaliaram a segurança e atividade antiviral em pacientes com doença moderada e grave, foram tidos como evidências de suporte. 

O ACCT-1 [3] foi realizado entre fevereiro e maio de 2020 em 45 centros localizados em 10 diferentes países. Foram incluídos 1.062 indivíduos com 18 anos ou mais, hospitalizados para tratamento da COVID-19, independentemente da gravidade do quadro, que foi subdividida em  quatro grupos: sem necessidade de oxigênio (13%),  com necessidade de oxigênio em baixo fluxo (41%), oxigênio em alto fluxo (18%) e ventilação mecânica (27%). Aqueles alocados em algum dos três últimos grupos eram considerados como acometidos pela forma grave da doença. Os participantes foram randomizados na proporção de 1:1, sendo que 541 receberam tratamento com rendesivir e 521 receberam placebo. O rendesivir foi administrado por via intravenosa com uma dose de ataque de 200 mg no primeiro dia da internação, seguido por uma dose de manutenção de 100 mg administrada diariamente nos dias 2 a 10, ou até a alta hospitalar ou óbito. A eficácia do tratamento foi avaliada a partir da comparação entre o tempo para recuperação apresentado pelos grupos em análise e permitiu análise estratificada por gravidade e tempo entre início dos sintomas e hospitalização. Mortalidade também foi avaliada, como desfecho secundário. Os indivíduos foram acompanhados por 29 dias desde a sua hospitalização e eram considerados recuperados quando alcançavam algum dos três critérios: (i) alta hospitalar sem apresentar limitação à realização de atividades, (ii) alta hospitalar embora apresentando limitação à realização de atividades ou (iii) hospitalizado, sem necessidade de oxigênio suplementar e sem necessidade de cuidados médicos contínuos (critério válido quando a hospitalização foi estendida para controle de infecção ou outros motivos não médicos). Dos 1.062 indivíduos randomizados, 14 do grupo rendesivir e 9 do grupo placebo descontinuaram o seguimento antes do 29º dia de acompanhamento. Os resultados gerais mostram que os pacientes que receberam o rendesivir tiveram mediana de recuperação de 10 dias, enquanto aqueles que receberam placebo apresentaram mediana de recuperação de 15 dias. Ainda, quando avaliado o risco relativo (RR), ou razão da taxa de recuperação do total de indivíduos randomizados (análise por intenção de tratar), o estudo identifica benefício no uso do rendesivir (RR 1,29 IC 95% 1,12-1,49; P < 0,001), embora sem impacto no desfecho mortalidade (Razão de Riscos/HR – do inglês Hazard Ratio 0,73 IC95% 0,52-1,03; P = 0,07). Contudo, quando considerada a análise estratificada por gravidade, conforme prevista em protocolo, respeitando os quatro subgrupos previamente definidos, observamos que este benefício só é demonstrado no subgrupo que corresponde àqueles com necessidade de oxigênio em baixo fluxo no momento da internação (41%, n=435), quando é observado benefício em ambos os desfechos: razão da taxa de recuperação (RR 1,45 IC95% 1,18-1,79) e mortalidade (HR 0,30 IC95% 0,14-0,64). É importante notar que este subgrupo é justamente aquele com maior número de indivíduos, o que lhe confere maior poder estatístico para identificação de diferenças. Outra característica que merece destaque é que indivíduos que foram submetidos à randomização durante os primeiros 10 dias após o início dos sintomas tiveram uma razão de taxa de recuperação de 1,37 (IC 95% 1,14 a 1,64), enquanto os pacientes que foram submetidos à randomização mais de 10 dias após o início dos sintomas tiveram uma razão de taxa para recuperação de 1,20 (IC 95% 0,94-1,52) que, ao contrário da anterior, não demonstra benefício no uso do rendesivir, estreitando ainda mais o grupo de indivíduos que parecem se beneficiar desta terapia. Quanto à sua segurança, eventos adversos de graus 3 ou 4 ocorreram em 51% (n=273) dos pacientes que receberam rendesivir e em 57% (n=295) daqueles que receberam placebo. Os autores consideraram que a maior parte de tais eventos mostrou-se associada à manifestações adjacentes à COVID-19 e não necessariamente relacionados ao uso do medicamento, destacando que apenas 41 eventos estavam relacionados com rendesivir e 47 eventos com placebo. Os eventos adversos não graves mais comuns, ocorrendo em pelo menos 5% de todos os pacientes, incluíram diminuição da taxa de filtração glomerular, diminuição do nível de hemoglobina, diminuição da contagem de linfócitos, insuficiência respiratória, anemia, pirexia, hiperglicemia, aumento do nível sérico de creatinina e aumento do nível de glicemia. A incidência desses eventos adversos mostrou-se semelhante nos grupos rendesivir e placebo. 

Antes de ser aprovada pela Anvisa em março de 2021, o rendesivir foi aprovado para comercialização em outros países ainda em 2020 [6,7]. Contudo, seu uso ainda é questionado pela Organização Mundial da Saúde (OMS). De acordo com os resultados interinos do Solidarity Therapeutics Trial [8], estudo aberto organizado pela OMS que examinou os efeitos do rendesivir e de outros medicamentos em mais de 11.000 pacientes (2.750 dos quais receberam rendesivir) internados por COVID-19 em 405 hospitais de 30 países, não observou redução na mortalidade hospitalar por COVID-19, desfecho primário de análise (RR 0,95 IC 95% 0,81-1,22; p = 0,50), quando comparado rendesivir com placebo. Tampouco foi observado benefício no uso do tratamento quando considerados os desfechos secundários: necessidade de receber ventilação mecânica e tempo de internação. Resultados corroborados por um conjunto subsequente de revisões sistemáticas com meta-análise [9,10,11].

É importante notar que a aprovação do registro em órgão sanitário não representa atestado de segurança e eficácia incontroversa, especialmente quando concedido de forma condicional, como é o caso do rendesivir. Ainda são desconhecidos seus efeitos em longo prazo e, apesar da evidência de redução no tempo de internação, esta foi observada em um subgrupo específico de pacientes, e parece estar relacionada à brevidade do diagnóstico e à forma leve da doença [3,7,12]. Ademais, não foram observados efeitos em termos de redução de mortalidade ou gravidade da condição, desfechos demasiadamente relevantes quando considerado o contexto de pandemia que se enfrenta. Cabe destacar que, em pacientes acometidos pela forma grave da doença, há predominância de característica inflamatória, quadro não tratado pelo rendesivir, um fármaco de ação antiviral, reforçando a hipótese de que seu benefício seja restrito aos casos leves da infecção.

A reflexão acerca do desfecho que define a eficácia de um tratamento deve ser cuidadosa. Visto representar seu benefício clínico, o desfecho que define a eficácia de um tratamento tem importante impacto na definição não apenas da relação risco-benefício, mas também naquela que avalia sua custo-efetividade. Dada sua recente aprovação de registro, o rendesivir ainda não teve preço máximo de venda estabelecido pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED). Em nota à imprensa [13], o laboratório farmacêutico responsável pela comercialização do rendesivir declarou que o preço de venda de um frasco com 100 mg do produto seria vendido aos governos dos países desenvolvidos ao custo de 390 dólares americanos. Considerando que a mediana de internação dos pacientes que receberam o fármaco, conforme observado pelo estudo ACCT-1 foi de 10 dias, o tratamento completo custaria, aproximadamente, 4.290 dólares americanos por paciente ou R$ 23.680,80 se aplicado câmbio de R$ 5,52 (consultado em 20 de abril de 2021). Se considerado que o valor de uma diária de internação hospitalar não crítica por COVID-19 é de R$ 1.500,00 [14], seria razoável inferir, ainda que de maneira aproximada, que o custo do tratamento com rendesivir deveria ser inferior a R$ 7.500,00, valor que reflete 5 dias de internação, para que seu uso não implicasse em aumentos de custos ao sistema. Para países em desenvolvimento, entretanto, o laboratório aponta para a possibilidade de flexibilização nos custos.

Em suma, baseando-se (i) nas incertezas da possibilidade de um benefício marginal, restrito a um subgrupo específico de pacientes e sem impacto no desfecho mortalidade, (ii) no custo elevado da terapêutica e (iii) na sua aprovação sanitária condicionada à realização de estudos complementares de segurança e eficácia, o TelessaúdeRS-UFRGS recomenda, no presente momento de enfrentamento da pandemia no país, contra  a utilização do rendesivir na assistência ao paciente com COVID19, independente de estágio clínico da doença.

Como citar este documento:

Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia. TelessaúdeRS (TelessaúdeRS-UFRGS). Avaliação das evidências científicas e considerações econômicas sobre o uso de Rendesivir como terapia específica para COVID-19. Porto Alegre: TelessaúdeRS-UFRGS; 20 Abr 2021 [citado em dia, mês abreviado e ano]. Disponível em: https://www.ufrgs.br/telessauders/noticias/avaliacao-das-evidencias-cientificas-e-consideracoes-economicas-sobre-o-uso-de-rendesivir-como-terapia-especifica-para-covid-19/ .

Referências: 

  1. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Brasil). Resolução RDC nº 348, de 17 de março de 2020. Define os critérios e os procedimentos extraordinários e temporários para tratamento de petições de registro de medicamentos, produtos biológicos e produtos para diagnóstico in vitro e mudança pós-registro de medicamentos e produtos biológicos em virtude da emergência de saúde pública internacional decorrente do novo Coronavírus. Diário Oficial da União, Brasília, DF, ed. 53, seção 1, p. 159, 18 Mar 2020 [citado em 20 Abr 2021]. Disponível em: https://www.in.gov.br/en/web/dou/-/resolucao-rdc-n-348-de-17-de-marco-de-2020-248564332.
  2. Bula do medicamento Veklury® Veklury®: (rendesivir): pó liofilizado 100 mg. Farmacêutico responsável: Denise Sunagawa. São Paulo: Gilead Sciences Farmacêutica do Brasil Ltda; [2019-, citado em 20 Abr 2021]. Bula de remédio. 15 f. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2021/anvisa-aprova-registro-da-vacina-da-fiocruz-astrazeneca-e-de-medicamento-contra-o-coronavirus/bula-profissional_versao-final.pdf.
  3. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19: final report. N Engl J Med. 2020 Nov 5;383(19):1813-26. Doi 10.1056/NEJMoa2007764.
  4. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Arribas López JR, Cattelan AM, Soriano Viladomiu A, et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020 Sep 15;324(11):1048-57. Doi 10.1001/jama.2020.16349.
  5. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, Marks KM, Bruno R, Montejano R, et al. Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Nov 5;383(19):1827-37. Doi 10.1056/NEJMoa2015301.
  6. U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves First Treatment for COVID-19. FDA News Release. FDA approves first treatment for COVID-19. Washington, DC; 22 Oct 020. Disponível em: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-covid-19.
  7. European Medicines Agency. Veklury: remdesivir [EMEA/H/C/005622]. County Cork; 22 Dec 2020 [versão 4, citado em 19 Abr 2021]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/veklury.
  8. WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, Henao-Restrepo A-M, Preziosi M-P, Sathiyamoorthy V, et al. Repurposed antiviral drugs for Covid-19: interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2021 Feb 11;384(6):497-511. Doi 10.1056/NEJMoa2023184.
  9. Kaka AS, MacDonald R, Greer N, Vela K, Duan-Porter W, Obley A, et al. Major update: remdesivir for adults with COVID-19: a living systematic review and meta-analysis for the American College of Physicians practice points. Ann Intern Med 2021 Feb 9; M20-8148. Doi 10.7326/M20-8148.
  10. Juul S, Nielsen EE, Feinberg J, Siddiqui F, Jørgensen CK, Barot E, et al. Interventions for treatment of COVID-19: second edition of a living systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses (The LIVING Project). PLoS One 2021;16:e0248132. Doi 10.1371/journal.pone.0248132.
  11. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A, Kum E, et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ 2020 Jul 30;370:m2980. Doi 10.1136/bmj.m2980.
  12. National Institute for Health and Care Excellence. COVID-19 rapid evidence summary: remdesivir for treating hospitalised patients with suspected or confirmed COVID-19: evidence summary [ES27]. London; 5 June 2020 [citado em 20 Abr 2021]. Disponível em: https://www.nice.org.uk/advice/es27.
  13. Gilead Creating Possible. Press Releases. An open letter from Daniel O’Day, chairman and CEO, Gilead Sciences. Foster City, CA; 29 June 2020 [citado em 20 Abr 2021]. Disponível em: https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/6/an-open-letter-from-daniel-oday-chairman–ceo-gilead-sciences.
  14. Ministério da Saúde (Brasil). Secretaria de Atenção Especializada à Saúde. Portaria nº 245, de 24 de março de 2020. Inclui procedimento na Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais Especiais (OPM) do Sistema Único de Saúde (SUS)… Diário Oficial da União, Brasília, DF, ed. 82, seção 1, p. 90, 30 Abr 2020 [citado em 20 Abr 2021]. Disponível em: https://www.in.gov.br/en/web/dou/-/portaria-n-245-de-24-de-marco-de-2020-*-254675204

 

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