Avaliação das Evidências Científicas sobre o uso de Hidroxicloroquina/Cloroquina como terapia específica para COVID-19

22/05/2020 - atualizada em: 05/06/2020

O TelessaúdeRS-UFRGS, comprometido com o debate científico, utiliza dessa nota para revisar as evidências científicas disponíveis até o momento sobre o uso de hidroxicloroquina ou cloroquina, com ou sem azitromicina, como opções terapêuticas para a doença causada pelo novo coronavírus SARS-CoV-2. O objetivo é divulgar as conclusões dos principais estudos disponíveis na literatura, permitindo que o profissional de saúde avalie os potenciais efeitos (benefício ou malefício) desses medicamentos. Por fim, apresentamos embasamento ético-legal para a decisão de aplicação das recomendações divergentes para o uso destes medicamentos.

Existem até agora mais de 1.600 ensaios clínicos sendo realizados no contexto da COVID-19 [1], inclusive no Brasil [2], e as orientações sobre os tratamentos podem variar de acordo com o surgimento de novas e adequadas evidências clínicas. Essa avaliação será atualizada com a frequência necessária conforme novos estudos forem publicados.

 

Conhecimento técnico-científico atual

O uso de hidroxicloroquina (HCQ) e cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 foi sugerido em um relato preliminar de pacientes chineses [3]. Essa hipótese foi baseada, em parte, por estudos in vitro terem evidenciado atividade contra o SARS-CoV-2 [4]. Posteriormente, essa terapia experimental ganhou força com um pequeno estudo francês não controlado mostrando negativação mais rápida do PCR em swab nasal em pacientes tratados com combinação de HCQ e azitromicina [5]. Destaca-se que, por tratar-se de estudo pequeno, não controlado, com problemas metodológicos substanciais e com um desfecho substituto, ele é adequado para geração de hipóteses, mas insuficiente para aplicação imediata da terapêutica. A partir de então, outros estudos surgiram. 

Em um estudo, ainda não publicado em periódico científico e revisado por pares, realizado em pacientes hospitalizados na China por pneumonia leve e sem hipóxia, foi observado que a adição de hidroxicloroquina ao tratamento padrão (oxigênio, antivirais, antibióticos, imunoglobulinas, com ou sem corticosteroides) resultou em um tempo menor para a resolução de febre, tosse e para melhora das alterações em exames de imagem torácica [6]. 

Outros estudos surgiram subsequentemente em Nova York. Um grande estudo observacional, com 1438 pacientes hospitalizados, não identificou diferença estatisticamente significativa na taxa de mortalidade nos indivíduos que receberam hidroxicloroquina mais azitromicina em comparação com aqueles que não receberam nenhum agente; entretanto a taxa de parada cardíaca foi maior para os pacientes que receberam os medicamentos [7]. Outra coorte retrospectiva com 1446 pacientes hospitalizados por COVID-19 mostrou que o tratamento com hidroxicloroquina, azitromicina ou ambos não teve efeito na mortalidade intra-hospitalar [8]. Após, um novo estudo francês evidenciou que a hidroxicloroquina não reduziu a admissão em unidades de terapia intensiva ou morte em pessoas hospitalizadas com pneumonia devido à COVID-19 [9]. Já um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, conduzido na China, mostrou que a adição da hidroxicloroquina ao tratamento padrão não causou maior redução da carga viral ou diferença no alívio sintomático após 28 dias em pacientes hospitalizados por forma leve a moderada [10]. 

Por fim, uma revisão sistemática e metanálise, em fase de pré-print – ainda não avaliada por pares, incluindo 18 estudos e 5.561 participantes, mostrou não apenas a ausência de benefícios clínicos em relação ao tratamento com hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19, mas também taxas de mortalidade mais altas nos grupos tratados com o antimalárico, especialmente quando associado à azitromicina. Além disso, a frequência de efeitos adversos foi maior no grupo em uso de hidroxicloroquina. No entanto, devido ao fato de a maioria dos estudos não ter sido randomizada e os resultados não terem sido homogêneos, o viés de seleção é altamente provável [11].

Para avaliar o resultado de evidências in vitro sugerindo que o sulfato de zinco pode ser eficaz contra o COVID-19, um estudo novaiorquino, observacional, retrospectivo, comparou pacientes que receberam hidroxicloroquina e azitromicina mais zinco versus hidroxicloroquina e azitromicina isoladamente. A adição de sulfato de zinco não afetou o tempo de hospitalização, a duração da ventilação ou a duração da permanência em UTI [12].

Já a respeito da cloroquina, um ensaio clínico comparou o seu uso com outra possível terapêutica (lopinavir/ritonavir), em 2 braços de 10 pacientes e evidenciou que o antimalárico foi superior na negativação do swab, teve menor tempo de internação e melhora nos achados tomográficos. Destaca-se que não havia homogeneidade entre os grupos quanto à gravidade dos casos e a amostra de pacientes é muito reduzida [13]. Outro estudo, brasileiro, sobre a comparação de duas doses da cloroquina, junto com azitromicina e oseltamivir, para tratamento de COVID-19 foi suspenso precocemente por alta taxa de mortalidade no grupo que recebeu alta dose, destacando os potenciais efeitos tóxicos da medicação. Além disso, até o momento da publicação dos resultados, não houve relato de benefícios clínicos em desfechos com o seu uso [14].

Por fim, com o objetivo de avaliar o papel da hidroxicloroquina na profilaxia pós-exposição para COVID-19, um recente ensaio clínico randomizado, duplo-cego, comparou 821 participantes assintomáticos que iniciaram tratamento com hidroxicloroquina ou placebo em até 4 dias após contato com pessoa com diagnóstico de COVID-19 confirmado por RT-PCR. Não houve diferença significativa na incidência de casos novos entre os dois grupos, e os efeitos colaterais foram maiores no grupo da hidroxicloroquina (40,1% vs. 16,8%). Não foram relatados efeitos adversos graves [15]. 

Considerações éticas

O contexto atual da pandemia de COVID-19 impõe aos profissionais da saúde que tratam de pacientes com essa condição grandes desafios. A começar, a sensação de impotência pela ausência de terapia específica comprovadamente eficaz e a pressão (interna e externa) para ‘tomar alguma atitude’, aliados ao medo de estar deixando de oferecer terapia que em algum momento futuro se prove benéfica. Apesar desses sentimentos, é fundamental a lembrança do preceito da não maleficiência. Existem situações em que os benefícios são claros e os malefícios improváveis (exemplo clássico do uso de paraquedas ao pular de um avião), porém, isso não se aplica para o tratamento com HCQ/CQ/azitromicina, pois existem relatos de efeitos adversos graves e de óbitos com o seu uso [16]

O documento recentemente publicado pelo Ministério da Saúde orienta a possibilidade do uso de antimaláricos nas formas leves e precoces da doença. No contexto da atual pandemia, diretrizes nacionais podem ser úteis, mas o seguimento do protocolo não é obrigatório. Como o próprio documento diz: “A prescrição de qualquer medicamento é prerrogativa do médico, e o tratamento do paciente portador de COVID-19 deve ser baseado na autonomia do médico e na valorização da relação médico-paciente, com objetivo de oferecer o melhor tratamento disponível no momento.”[17]. 

Como apresentado acima, o tratamento com antimaláricos (com ou sem azitromicina) como terapia específica para COVID-19 ainda é considerado tratamento experimental. A não oferta de qualquer tratamento experimental fora do contexto de pesquisas clínicas controladas, mesmo com uso liberado no país, não pode ser enquadrada como negligência médica, pois ainda são terapias sem benefício clínico comprovado e com riscos de efeitos adversos potencialmente graves [18,19]. Para qualquer paciente com suspeita ou diagnóstico de COVID-19, independente da prescrição ou não de terapia experimental, o tratamento sintomático e de suporte clínico deve ser instituído. É fundamental também estar atento a possíveis diagnósticos diferenciais de COVID-19 e complicações concomitantes, como síndrome gripal por Influenza, pneumonia bacteriana, pneumonia atípica por COVID-19, que pode exigir oxigênio suplementar e internação, entre outras condições que exigem tratamento específico [20].

Assim, fica a critério do médico e da discussão com o paciente a prescrição de hidroxicloroquina/cloroquina associado à azitromicina, sendo necessária também a vontade declarada do paciente, e assinatura do termo de consentimento conforme modelo disponibilizado [17,19].

Conclusão

A decisão de prescrever ou não terapia com hidroxicloroquina/cloroquina associado à azitromicina para tratamento de COVID-19 deve ser baseada em evidências e amparada em princípios éticos, considerando a autonomia do médico e a decisão compartilhada com o paciente. Se houver discordância entre profissional e paciente sobre a terapêutica, o médico deve encaminhar o paciente para outro profissional em caso de quebra no vínculo. 

O TelessaúdeRS-UFRGS, de acordo com as evidências científicas disponíveis até o momento, não recomenda o uso de hidroxicloroquina ou cloroquina associada ou não à azitromicina para tratamento de casos suspeitos ou confirmados de COVID-19 fora do contexto de ensaios clínicos.

Vale ressaltar que, atualmente, não há nenhum tratamento específico considerado eficaz para a COVID-19. Segundo recomendações de diversas organizações de saúde científicas, nacionais e internacionais, como OMS, OPAS, CDC, NIH, NHS, nenhum fármaco é aprovado para o tratamento ou prevenção da infecção por COVID-19, e seu uso deve ser limitado ao contexto de pesquisas clínicas devidamente registradas, pelos riscos de efeitos adversos potencialmente fatais e ausência de benefício clínico comprovado. 

Em anexo, há uma tabela que resume as orientações de sociedades médicas nacionais e internacionais e principais entidades de saúde do mundo a respeito de algumas possíveis terapêuticas específicas contra a COVID-19.

Referências

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Bethesda, MD; [2020, citado em 5 Jun 2020]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/.
  2. Hospital Moinhos de Vento. Comitê de segurança valida estudo da Coalizão COVID Brasil para tratamento da infecção causada pelo novo coronavírus. Porto Alegre, 7 Maio 2020 [citado em 5 Jun 2020]. Disponível em: https://www.hospitalmoinhos.org.br/noticia/comite-internacional-valida-estudo-liderado-pelo-hospital-moinhos-para-tratamento-da-covid-19/.
  3. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-3. Doi 10.5582/bst.2020.01047.
  4. Zhong H, Wang Y, Zhang Z-L, Liu Y-X, Le K-J, Cui M, et al. Efficacy and safety of current therapeutic options for COVID-19 – lessons to be learnt from SARS and MERS epidemic: a systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res. 2020 Apr 30;104872. Doi  10.1016/j.phrs.2020.104872.
  5. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20;105949. Doi 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
  6. Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv. 2020 Apr 10. Doi: 10.1101/2020.03.22.20040758.
  7. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, Wilberschied LA, Kumar J, Tesoriero J, et al. Association of treatment with hydroxychloroquine or azithromycin with in-hospital mortality in patients with COVID-19 in New York state. JAMA. 2020 May 2020. Doi 10.1001/jama.2020.8630.
  8. Geleris J, Sun Y, Platt J, Zucker J, Baldwin M, Hripcsak G, et al. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 7: NEJMoa2012410. Doi 10.1056/NEJMoa2012410.
  9. Mahévas M, Tran V-T, Roumier M, Chabrol A, Paule R, Guillaud C, et al. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ 2020;369:m1844. Doi 10.1136/bmj.m1844.
  10. Tang W, Cao Z, Han M, Wang Z, Chen J, Sun W, et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ 2020;369:m1849. Doi 10.1136/bmj.m1849.
  11. Shamshirian A, Hessami A, Heydari K, Alizadeh-Navaei R, Ebrahinzadeh MA, Yip GW, et al. Hydroxychloroquine versus COVID-19: a rapid systematic review and meta-analysis. Infectious Diseases (except HIV/AIDS). 2020 May. Doi 10.37473/dac/10.1101/2020.04.14.20065276.
  12. Carlucci P, Ahuja T, Petrilli CM, Rajagopalan H, Jones S, Rahimian J. Hydroxychloroquine and azithromycin plus zinc vs hydroxychloroquine and azithromycin alone: outcomes in hospitalized COVID-19 patients. MedRxiv. 2020 May 8. Doi 10.1101/2020.05.02.20080036.
  13. Huang M, Tang T, Pang P, Li M, Ma R, Lu J, et al. Treating COVID-19 with chloroquine. J Mol Cell Biol 2020;12(4):322-5. Doi 10.1093/jmcb/mjaa014.
  14. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, Brito M, et al. Effect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2020;3:e208857. Doi 10.1001/jamanetworkopen.2020.8857.
  15. 15.   Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, Pastick KA, Lofgren SM, Okafor EC, et al. A randomized trial of  hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. 2020 June 3. Doi 10.1056/NEJMoa2016638.
  16. DeJong C, Wachter RM. The risks of prescribing hydroxychloroquine for treatment of COVID-19 – first, do no harm. JAMA Internal Medicine. 2020 Apr 29. Doi 10.1001/jamainternmed.2020.1853.
  17. Ministério da Saúde (Brasil). Nota Informativa nº 9/2020-SE/GAB/SE/MS. Assunto: Orientações do Ministério da Saúde para manuseio medicamentoso precoce de pacientes com diagnóstico da COVID-19. Brasília, DF; 20 Maio 2020 [citado em 5 Jun 2020]. 11 f. [inclui anexo: Termo de ciência e consentimento. Hidroxicloroquina/Cloroquina em associação com Azitromicina para COVID 19]. Disponível em: https://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2020/May/21/Nota-informativa—Orienta—-es-para-manuseio-medicamentoso-precoce-de-pacientes-com-diagn–stico-da-COVID-19.pdf. 
  18. Conselho Federal de Medicina (Brasil). Resolução CFM nº1931/2009. Aprova o Código de Ética Médica. Diário Oficial União, Seção 1, Brasília, DF, ano 147, p. 90; 24 Out 2009. [retificado em 13 out. 2009, seção 1, p. 173, citado em 5 Jun 2020]. Disponível em: https://portal.cfm.org.br/index.php?option=com_content&view=category&id=9&Itemid=122.
  19. Conselho Federal de Medicina (Brasil). Processo Consulta CFM 8/2020 – Parecer CFM no 4/2020. Assunto: Tratamento de pacientes portadores de COVID-19 com cloroquina e hidroxicloroquina. Ementa: considerar o uso da cloroquina e hidroxicloroquina, em condições excepcionais, para o tratamento da COVID-19. Relator: Mauro Luiz de Britto Ribeiro. Brasília, DF; 16 Abr 2020 [citado em 5 Jun 2020]. Disponível em: https://sistemas.cfm.org.br/normas/visualizar/pareceres/BR/2020/4.
  20. Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia. TelessaúdeRS (TelessaúdeRS-UFRGS). Quais são os diagnósticos diferenciais da COVID-19? Porto Alegre: TelessaúdeRS-UFRGS; 24 mar. 2020 [citado em 5 Jun 2020]. Disponível em: https://www.ufrgs.br/telessauders/perguntas/quais-sao-os-diagnosticos-diferenciais-da-covid-19/. 
  21. World Health Organization. Department of Communications. Clinical management of COVID-19: interim guidance. Geneva; 2020 May 27 [citado em 5 Jun 2020].  Disponível em: https://www.who.int/publications/i/item/clinical-management-of-covid-19. 
  22. Pan American Health Organization. Ongoing living update of potential COVID-19 therapeutics: summary of rapid systematic reviews. Washington: OPAS; 2020 May 8 [citado em 5 Jun 2020]. 35 f. Disponível em: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/52097/PAHOPHEIMSCOVID-19200009_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y
  23.   Centers for Disease Control. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Interim clinical guidance for management of patients with confirmed Coronavirus Disease (COVID-19). Georgia; 2020 Jun 2 [citado em 5 Jun 2020]. Disponível em: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html.
  24. National Institute of Health. COVID-19 Treatment Guidelines. What’s new in the guidelines. Bethesda, MD; 2020 May 12 [citado em 5 Jun 2020]. Disponível em: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov. 
  25. National Health Service. Specialty guides for patient management during the coronavirus pandemic. Clinical guide for the management of critical care for adults with COVID-19 during the coronavirus pandemic. atual. London; 2020 May 18 [citado em 5 Jun 2020]. Versão 2. 16 f. Disponível em: https://www.england.nhs.uk/coronavirus/wp-content/uploads/sites/52/2020/03/C0216_Specialty-guide_AdultCritiCare-and-coronavirus_V2.pdf.
  26. Infectious Disease Society of America. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19. Arlington, VA; 2020 Apr 11 [citado em 5 Jun 2020]. Disponível em: https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/
  27. Alhazzani W, Møller MH, Arabi YM, Loeb M, Gong MN, Fan E, et al. Surviving sepsis campaign: guidelines on the management of critically ill adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Critical Care Medicine, 2020 June;48(6):e440-e469. Doi 10.1097/CCM.0000000000004363.
  28. Falavigna M, ColpaniV, Stein C, Azevedo LCP, Bagattini AM, Brito GV, et al. Diretrizes para o tratamento farmacológico da COVID-19: Consenso da Associação de Medicina Intensiva Brasileira, da Sociedade Brasileira de Infectologia e da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. São Paulo: Associação de Medicina Intensiva Brasileira, Sociedade Brasileira de Infectologia; Brasília, DF: Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia; 18 maio 2020 [citado em 5 Jun 2020]. Disponível em: https://sbpt.org.br/portal/wp-content/uploads/2020/05/Diretrizes-para-o-Tratamento-Farmacologico-da-COVID-v18mai2020.pdf/.

Anexo

Quadro 1. Recomendações de instituições nacionais/ internacionais de saúde e de sociedades médicas sobre possíveis terapias específicas contra COVID-19.

Recomendações de instituições nacionais/ internacionais de saúde e de sociedades médicas
Terapêuticas experimentais para COVID-19 OMS OPAS CDC / NIH a NHS IDSA SCCM AMIB / SBI / SBPT
Hidroxicloroquina (ou Cloroquina) Contra uso a O Contra uso (AI) Contra uso a Contra uso a (Lacuna de conhecimento) O Contra uso de rotina(Fraca)
Hidroxicloroquina (ou Cloroquina) + Azitromicina Contra uso a Contra uso (AIII) Contra uso a Contra uso a (Lacuna de conhecimento) O Contra uso de rotina (Fraca)
Lopinavir/ritonavir Contra o uso a O Contra o uso (AI) Contra o uso a Contra usoa(Lacuna de conhecimento) Contra uso(Fraca, baixa qualidade) Contra uso de rotina(Fraca)
Oseltamivir Contra o uso Contra o uso O Contra o uso(Forte)
Tociclizumabe Contra o uso a O O Contra o uso a Contra usoa(Lacuna de conhecimento) O Contra o uso de rotina(Fraca)
Ivermectina O
Glicocorticosteroides Contra uso O Contra uso (AIII) Contra uso Contra uso(Muito baixa qualidade) Contra uso b(Fraca, baixa qualidade) Contra uso de rotina(Fraca)
Heparina em doses de anticoagulação O Contra uso (AIII) Contra uso de rotina(Fraca)
Oseltamivir (suspeita de influenza em quadros graves ou fatores de risco) A favor do uso A favor do uso A favor do uso(Fraca)
Heparina em doses de profilaxia (hospitalizados) A favor do uso A favor do uso (AIII) A favor do uso(Forte)
Antibióticos (profiláticos) Contra uso Contra uso Contra uso A favor do uso c(Fraca, baixa qualidade) Contra uso(Fraca)
Antibacterianos (suspeita de infecção bacteriana) A favor do uso A favor do uso A favor do uso A favor do uso(Fraca, baixa qualidade) A favor do uso

OMS = Organização Mundial da Saúde; CDC = Centers for Disease Control and Prevention (EUA – Estados Unidos da América); NIH = National Institute of Health(EUA); NHS = National Health Service(Reino Unido); IDSA = Infectious Disease Society of America(EUA); SCCM = Society of Critical Care Medicine; AMIB = Associação de Medicina Intensiva Brasileira; SBI = Sociedade Brasileira de Infectologia; SBPT = Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.

a Não há evidências atuais para recomendar qualquer tratamento anti-COVID-19 específico. Considere a inscrição de pacientes em cenários adequados de ensaios clínicos randomizados;

b Em adultos sob ventilação mecânica com COVID-19 e SDRA, sugere-se o uso de corticosteroides sistêmicos, sobre o não uso de corticosteroides (recomendação fraca, evidência de baixa qualidade);

c Em casos de insuficiência respiratória e sob ventilação mecânica com COVID-19, recomenda-se o uso de antibacterianos empíricos (recomendação fraca, evidência de baixa qualidade). Observação: avaliar diariamente e reavaliar a duração da terapia e o espectro da cobertura com base nos resultados da microbiologia e o estado clínico do paciente;

– : Não há descrição da referida terapêutica no documento;

O: Dados insuficientes para recomendação a favor ou contra o tratamento.

Fonte: Adaptado dos autores por TelessaúdeRS-UFRGS [21,22,23,24,25,26,27,28].

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