Ao contrário das doenças lisossômicas, nas quais o acúmulo de grande moléculas leva, na maioria dos casos, a um quadro que sugere o diagnóstico (em função das feições grosseiras, visceromegalia e regressão neurológica, para citar algumas características), as doenças do metabolismo intermediário têm usualmente apresentação inespecífica, tais como irritabilidade, desequilíbrio hidro-eletrolítico e distúrbios gastro-intestinais, presentes em inúmeras patologias pediátricas mais comuns (tabela IV). Muitos desses casos têm curso agudo e, se não diagnosticados precocemente e tratados de forma adequada, morrem sem que um diagnóstico preciso tenha sido estabelecido, o que tem repercussões para o grupo familiar como um todo.

Além da apresentação inespecífica que dificulta a elaboração de hipóteses definidas, o diagnóstico dos distúrbios do metabolismo intermediário, com poucas exceções, implica em técnicas laboratoriais sofisticadas que exigem a utilização de equipamentos de alto custo manejados por técnicos especializados, em laboratórios com infra-estrutura complexa. Para ter segurança na prestação de serviços, esses laboratórios devem fazer grande número de análises, obter experiência pela identificação de um número razoável de casos positivos de cada doença, e participar de programas de controle de qualidade internacional (Matias e Bickel, 1985; Hannon et al., 2003; Naruse et al., 2003; Ruijter et al., 2005).

Essas características, considerando que os EIM são individualmente raros, recomendam a implantação de laboratórios diagnósticos de referência, articulados com uma rede de serviços de atendimento e de acompanhamento clínico (Leonard, 2000; Glass et al., 2006).

Para que o diagnóstico seja viabilizado, há necessidade da obtenção de amostras biológicas adequadas, cujas condições de coleta variam de acordo com cada situação, sendo muitas vezes necessária uma orientação específica para cada caso (Branun et al., 1988; Burin et al., 2000).