Por Felipe Schroeder Franke
A explosão da pandemia de SARS-CoV-2 no final de 2019 deu início a uma corrida farmacêutica em busca de um medicamento que solucionasse os desafios impostos pela nova doença. A magnitude do impacto sanitário, social, econômico e político arregimentou esforços compartilhados entre laboratórios e grupos de pesquisa do mundo inteiro, numa onda cooperativa comemorada por muitos pesquisadores.
Ainda assim, mesmo após muitas hipóteses testadas em velocidade recorde em ensaios clínicos — e apostadas em ritmo ainda mais desenfreado em palanques políticos –, seguimos sem um tratamento antiviral para lidar com a nova cepa de coronavírus. Há algumas boas sugestões, como o uso de dexametasona indicado em um ensaio clínico inglês, mas nenhuma delas chegou minimamente perto de configurar uma terapêutica específica contra o patógeno recentemente oriundo de morcegos e (acredita-se) pangolins chineses.
Porém, quando abstraímos a ansiedade por uma solução rápida e simplista à pandemia, esta dificuldade em encontrar um tratamento efetivo (e sobretudo precoce) ao vírus não deveria nos surpreender. Muito pelo contrário: a história farmacológica das infecções virais nos mostra uma enorme dificuldade em lidar com estes patógenos, especialmente quando comparamos as investidas muito mais bem sucedidas contra bactérias, fungos ou protozoários.
De fato, os números (e a realidade) do universo viral parecem um pouco ambíguos. Os vírus são nossos habitantes mais numerosos: há 10 vírus para cada bactéria em nosso corpo, e há 10 bactérias para cada célula em nosso corpo. Por outro lado, eles são também um tipo de organismo extremamente simples, composto por não muito mais que algumas proteínas e um material genético enxuto — coisa que, para muitos filósofos da biologia, nem pode ser considerado vida.
Da imensidão de vírus existentes (em harmonia ou não) na natureza, muitos têm a capacidade de nos infectar. Estima-se, por exemplo, que haja pelo menos 200 tipos de vírus responsáveis por atacar nosso sistema respiratório, mas eles podem infectar praticamente qualquer porção do nosso organismo.
E, de todo este universo de possibilidades, a quantidade de infecções virais que conseguimos tratar usando antivirais não é grande. Se pensarmos nas doenças infecciosas mais prevalentes, reduziremos a lista a poucos itens, entre os quais devemos citar as doenças causadas por herpesvírus (como o herpes, a mononucleose e as infecções oportunistas por citomegalovírus), pelos vírus influenza (responsáveis pela gripe), pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e pelos vírus das hepatites virais (HBV e HCV).
É verdade que, historicamente, muitas infecções virais vieram a ser controladas através do desenvolvimento de vacinas, cujo estabelecimento em calendários ajudou a virtualmente erradicar algumas viroses bastante graves e preocupantes. Ainda assim, entre aquelas para as quais não há vacinas (ainda), chama atenção a escassez de opções de tratamentos específicos contra os vírus.
Desafios das terapias antivirais
Uma grande dificuldade imposta pelos vírus advém de sua própria natureza biológica. Diferentemente de bactérias e fungos, que são organismos vivos e autônomos, os vírus não são muito mais que pequenos complexos de proteínas e ácidos nucleicos. Sem o maquinário celular necessário à sua sobrevivência autônoma, são parasitas intracelulares obrigatórios, razão pela qual, uma vez dentro do corpo humano, rapidamente tentam invadir e se estabelecer nas células pelas quais nutrem afinidade.
Assim, diferentemente das bactérias — que conseguem habitar o ambiente extracelular –, os vírus não costumam permanecer muito tempo fora das células. Os antivirais, portanto, têm essa primeira grande barreira, que é o desafio de atacar um patógeno que se esconde dentro das nossas próprias células. Embora, em si, os vírus não sejam muito resistentes — e, portanto, até fáceis de serem aniquilados –, atacá-los sem junto com isso prejudicar nossas próprias células é uma tarefa extremamente complexa.
Essa dificuldade envolve também a capacidade de identificação dos vírus. As bactérias possuem, no exterior, estruturas de peptidoglicanos, compostos que não são encontrados no reino animal. É relativamente fácil desenvolver um antibiótico, pois seu alvo bioquímico tende a não ser confundido com um alvo próprio do corpo. Esse conceito, válido para muitos tratamentos antibacterianos, recebe o nome de toxicidade seletiva.
Já com os vírus, o próprio se confunde com o não-próprio, tornando o processo bem mais complexo. Além disso, vírus são estruturas muito menores que bactérias. De fato, alguns vírus são tão pequenos e simples que acabam por oferecer alguns poucos alvos bioquímicos possíveis para um fármaco atuar. Geralmente, esses alvos dos vírus estão localizados no seu exterior (como as proteínas S, do SARS-CoV-2, e a gp120, do HIV), e somente mais alguns alvos metabólicos se tornam expostos quando o vírus inicia seu ciclo de replicação na célula hospedeira.
Curiosamente, apesar de muito menores, os vírus são também muito mais diversos que as bactérias. Grande parte dessa diversidade se encontra no material genético. Enquanto as bactérias que infectam humanos têm seus genes organizados em uma dupla fita de DNA, há vírus em todas as combinações conhecidas: há vírus de RNA, em fita simples ou dupla, assim como há vírus de DNA, simples ou duplos.
Essa pluralidade genética faz com que os vírus sejam estruturalmente muito diversos, de modo que não há uma importante estrutura compartilhada por diversos vírus, o que possibilitaria uma hipotética (e muito útil) terapia antiviral de amplo espectro. Embora haja, sim, alguns antivirais que atuem sobre mais de um vírus, estes fármacos acabam sendo incrivelmente específicos. Novamente, aqui temos uma grande diferença em relação às bactérias, contra as quais dispomos de alguns fármacos, como a penicilina, que é eficaz contra um amplo espectro de espécies.
Essa variabilidade genética também carrega consigo outro desafio dos vírus. Embora as bactérias, assim como qualquer outro ser vivo, estejam sujeitas a evolução e mutação, os vírus — muito em função de sua simplicidade — são ainda mais propensos a alterações no código genético. Isso é especialmente válido para os vírus de RNA. As cadeias de RNA são mais propensas a instabilidade que as de DNA, e os vírus de RNA ainda possuem menos mecanismos de reparo de eventuais falhas ocorridas durante os processos de duplicação e tradução.
Esse alto potencial de mutação explica que, a cada ano, uma nova vacina para o H1N1 — vírus influenza, de RNA, causador da gripe — seja necessária. Mais que isso, esse mesmo potencial também explica a razão de que, no tratamento do HIV ou da hepatite pelo vírus C, um coquetel de fármacos seja utilizado: por serem vírus de infecção crônica, são necessários alguns fármacos que atuem sobre diferentes alvos virais, evitando que uma mutação torne o tratamento ineficaz.
Além das dificuldades impostas pela natureza biológica da ação dos vírus, como discutido acima, há um fator adicional: os vírus são mais difíceis de serem controlados em laboratório. Enquanto as bactérias podem sobreviver em ambiente extracelular — podendo portanto ser cultivadas em meios artificiais relativamente bem controláveis –, os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios. Soma-se a isso, ainda, a alta infectividade de muitos vírus, o que torna seu manuseio mais perigoso.
Tempo de instalação e variabilidade clínica dificultam a busca por estratégias antivirais efetivas
Além de todas as idiossincrasias biológicas que fazem dos vírus alvos terapêuticos fugidios, a variabilidade de quadros clínicos por eles causados também contribui para a dificuldade de estratégias terapêuticas mais claras. Via de regra, a maioria das infecções virais são agudas e igualmente resolvidas em pouco tempo pelo próprio corpo: é o que acontece com muitos quadros respiratórios, como os causados por um rinovírus, ou as afecções intestinais, provocadas por um enterovírus.
Porém, algumas infecções virais agudas podem evoluir para quadros graves e não resolvidos naturalmente pelo corpo. Este é o caso de algumas infecções por influenza ou mesmo por coronavírus: por razões desconhecidas, embora possivelmente relacionadas a um organismo mais frágil, estas infecções que deveriam se resolver natural e rapidamente complicam em direção a quadros mais graves e potencialmente ameaçadoras da vida.
Nestas situações, a patofisiologia se modifica bastante. Uma vez que o vírus escapa ao sistema imune do hospedeiro, pode ocorrer um desequilíbrio inflamatório, causado justamente por um excesso de replicação viral e uma inabilidade do corpo em combater a infecção. Nesse caso, pode ocorrer o que recebe o nome de tempestade de citocinas, resultado de uma produção em massa e desarmônica de moléculas pró-inflamatórias, numa tentativa desesperada de aniquilar o invasor. Nesses casos, frequente e ironicamente, um tratamento disponível são os anti-inflamatórios, com o objetivo de controlar a tempestade e evitar que ela, na tentativa de exterminar o vírus, acabe por colocar o próprio indivíduo em risco de vida.
É por essa razão — de que a maioria das infecções virais agudas se resolve agudamente, ou que, em caso de complicação, o problema deixa de ser a infecção em si — que uma das máximas das terapias antivirais é a necessidade de a administração ocorrer imediatamente após o início dos sintomas. É o que acontece com infecções dermatológicas ou neurológicas por herpes, ou com quadros de infecção respiratórias por influenza: se quisermos ou precisarmos tratar, deveremos administrar os antivirais (aciclovir e oseltamivir, respectivamente) até no máximo 48 horas depois do início dos sintomas. Passado esse prazo, a terapia antiviral perde muito em efetividade.
É também por essa razão que, no caso dos vírus que cursam com quadros agudos, tende a haver pouco interesse no desenvolvimento de tratamentos específicos. A própria pandemia é um exemplo disso: embora o SARS-CoV-2 seja um vírus bastante desafiador, ele é aparentado a outros quatro membros da família dos coronavírus. Estes são vírus muito comuns entre nós, cuja infecção se desenvolve com quadros simples e não complicados — e, portanto, nunca chamou muito a atenção das pesquisas da indústria farmacêutica.
Potencial curativo das infecções virais crônicas: os casos do HIV e do HCV
Algo muito diferente ocorre com os vírus que cursam com infecções crônicas. Embora alguns deles possam se manifestar, de início, como quadros virais agudos de pouca importância (como pode ser o início da infecção por HIV, clinicamente similar a uma gripe), esses vírus desenvolvem uma história natural que pode levar o indivíduo lentamente ao óbito, direta ou indiretamente. Além do HIV, é o caso dos dos principais vírus cronificantes das hepatites: HBV (vírus da hepatite B) e HCV (vírus da hepatite C).
Devido ao seu caráter infeccioso, crônico, debilitante e potencialmente fatal, esses vírus são de grande interesse da saúde pública e dos laboratórios de pesquisa. Para eles, muitos tratamentos foram e vêm sendo desenvolvidos. O que esses tratamentos têm em comum é a pluralidade de opções: por se tratar de infecções crônicas, e algumas delas por vírus de RNA (HIV e HCV), lançamos mão de tratamentos múltiplos (“coquetéis”), compostos por, geralmente, três fármacos que atuarão em diferentes momentos do ciclo viral (infecção, replicação, disseminação).
Interessantemente, embora essas sejam doenças potencialmente graves e epidemiologicamente muito mais desafiadoras que viroses agudas, aqui os tratamentos são bastante promissores. A partir da epidemia de HIV na década de 1980, houve muitos avanços na pesquisa em antirretrovirais, de modo que hoje há muitas opções terapêuticas bem estabelecidas, e outras tantas sendo descobertas. Mais recentemente, após muitos anos de insucessos terapêuticos, novos antivirais também revolucionaram o tratamento da hepatite C, que hoje é plenamente curável na grande maioria dos casos, com algumas variações ocorrendo a depender da cepa do HCV.
Porém, aqui também ficam claros os limites de alguns desses tratamentos. Enquanto os antivirais contra o HCV oferecem hoje a possibilidade de cura, outras infecções virais crônicas precisam se contentar com o controle. É o que acontece com o HIV, que pode ser controlado a níveis de virtual intransmissibilidade, e o HBV. Em ambos os casos, embora haja algumas exceções que desafiam a regra, não podemos falar em cura.
A diferença está na genética. O HBV, por ser um vírus de DNA, incorpora seu material ao nosso próprio material disponível nos hepatócitos. O HIV, apesar de ser um vírus de RNA, faz o mesmo, graças à enzima transcriptase reversa, que cria um DNA viral que, através da integrase viral, será incorporado ao DNA dos nossos linfócitos. Nessas situações, o material genético dos vírus passa a fazer parte permanente das nossas células, tornando a “cura” virtualmente impossível.
Uma situação intermediária entre os casos agudos e crônicos são as infecções “latentes”. Embora o termo não uma seja unanimidade científica, ele descreve os casos de vírus que, após a primoinfecção, permanecem em estado de dormência no organismo. Talvez o caso mais famoso sejam algumas infecções por herpesvírus. Mesmo após a resolução dos quadros agudos, nos quais as manifestações cutâneas são bastante frequentes, o vírus permanece “inativo”, sem ser erradicado por completo, e podendo ser reativado após algumas situações de desequilíbrio imunológico, como estresse ou alguma outra infecção.
Classes e mecanismos de ação
Embora a varíola já fosse conhecida em sua apresentação clínica no Egito antigo, a história da virologia é bastante recente. Os agentes causadores da varíola, da varicela, do sarampo e da rubéola foram identificados no século XIX, mas foi ao longo do século XX que a maioria dos vírus foram descobertos.
Porém, foi somente no final da década de 1960 que os primeiros antivirais foram desenvolvidos. Em 1969, a amantadina e a rimantadina foram aprovadas nos Estados Unidos para tratar infecções pelo vírus influenza. Hoje, a estimativa é que haja cerca de 50 fármacos aprovados para tratar especificamente infecções virais. São, em sua maioria, fármacos bastante específicos contra espécies virais. Isso os difere bastante dos antibióticos: hoje, temos mais de 100 fármacos aprovados para tratar infecções bacterianas, e muitos deles funcionam contra inúmeras espécies.
Diferentemente das infecções bacterianas, muitas das quais conseguirmos tratar empiricamente, o desenvolvimento de antivirais está intimamente relacionado ao conhecimento molecular e genético dos vírus. Assim, foi somente depois de muita pesquisa sobre a estrutura bioquímica e a ação do HIV e do HCV, respectivamente nas décadas de 1980 e 1990, que foi possível desenvolver fármacos eficazes contra estes vírus.
Tecnicamente falando, há três classes de medicamentos usados nas infecções virais. A primeira é única que corresponde, estritamente falando, ao conceito de antivirais: são fármacos que conseguem atuar em algum momento do ciclo de invasão e replicação celular, impedindo sua multiplicação. Estes antivirais estão entre o que há de mais específico e mais efetivo contra as infecções virais.
O coquetel de fármacos usados no tratamento atual do HIV encaixa-se nessa definição: são compostos que atuam impedindo a entrada do vírus no linfócito, ou impedindo a ação da transcriptase reversa, ou atrapalhando a integrase, ou prejudicando a polimerase, ou inibindo a protease viral. Os três regimes atuais de tratamento com intenção curativa do HCV também são integralmente compostos por antivirais; a primeira linha de escolha, por exemplo, é o sofosbuvir.
A classe dos antivirais é um ótimo exemplo de como o tratamento dessas infecções precisa descer até o nível mais elementar da vida. Muitos dos antivirais são da subclasse dos análogos de nucleotídeos, ou seja: são fármacos (ou pró-fármacos) que fornecem ao vírus um nucleotídeo alterado. Quando o vírus, uma vez dentro da célula infectada, começa a reproduzir seu material genético, ele capta nucleotídeos disponíveis do citoplasma. Se administramos um análogo de nucleotídeo, como é o caso do sofosbuvir, a enzima viral responsável pela formação da cadeia de DNA ou RNA capta o nucleotídeo alterado, e o processo é interrompido, impedindo assim a formação de novos vírions.
Essa sofisticação não vem sem custos ou disputas comerciais. No Brasil, um comprimido de sofosbuvir passa de R$ 1 mil, e o tratamento como um todo pode chegar a R$ 350 mil. Porém, os valores poderiam ser substancialmente reduzidos a menos de 1% disso se laboratórios nacionais obtivessem o direito de produzir o fármaco. A Gilead, empresa farmacêutica norte-americana, detém a patente, o que é contestado por grupos e entidades civis.
A segunda importante classe de medicamentos usados contra vírus são os imunomoduladores, dentre os quais se destacam os interferons. Essa foi a classe empregada na década de 1990, durante os primórdios do tratamento da hepatite C — inclusive antes da descoberta do HCV (então, chamada de “hepatite não-A e não-B”). Administravam-se doses altas e prolongadas de interferfon alfa. Os interferons são moléculas naturais que integram a resposta inflamatória do sistema imune, e, entre suas múltiplas ações, destaca-se a mobilização de células de defesa contra infecções virais.
Na prática, a terapia antiviral à base de interferon alfa consistia em induzir um estado de inflamação permanente no paciente. O resultado era um período que podia chegar a 48 semanas num estado similar a uma gripe, razão pela qual muitos pacientes desistiam do tratamento. A taxa de cura ficava em torno dos 10% — que saltou para fantásticos 90% com o advento dos antivirais propriamente ditos contra o HCV, como o sofosbuvir. Hoje, a primeira linha de tratamento do HCV não conta mais com os interferons alfa — e nem mesmo com sua versão peguilada, que, com uma meia-vida superior, melhorava um pouco (mas não muito) o curso do tratamento.
A terceira classe é bem menos importante do ponto de vista clínico, mas vital do ponto de vista epidemiológico. São as substâncias virucidas, que detêm a capacidade de atuar diretamente sobre os vírus, erradicando-os. Os virucidas são relevantes do ponto de vista das medidas sanitárias; porém, esses compostos são tão agressivos que sua utilidade clínica é inexistente. Um exemplo ironicamente recente é o hipoclorito de sódio (bleach), fórmula alvejante com poder devastador contra qualquer forma de vida ao nível molecular, que chegou a ser sugerida pelo presidente dos Estados Unidos como tratamento para a COVID-19.
Este é um exemplo que tragicamente ilustra a complexidade envolvida nos tratamentos das infecções virais: embora seja possível exterminar vírus com produtos banais de limpeza, a realidade clínica e farmacológica dos antivirais é infinitamente mais complexa, como mostram as pesquisas em genética e bioquímica que foram necessárias para desenvolver tratamento para o HIV e o HCV.
Um longo caminho pela frente
A restrita (porém significativa) história de sucesso dos antivirais nos lança um sinal de alerta e cuidado redobrado com a COVID-19. Desde o início da pandemia, muitos compostos foram propostos para tratamento da doença. A hidroxicloroquina atuaria impedindo a entrada do SARS-CoV-2 nos pneumócitos II, ao passo que a ivermectina impediria a replicação do vírus uma vez dentro da célula. Nada disso, porém, conseguiu ser provado até o inverno de 2020.
O único antiviral que teve alguma ação demonstrada em ensaio clínico randomizado (ainda que de modo bastante restrito) foi o remdesivir. Trata-se de um antiviral desenvolvido, sem sucesso, para o tratamento do vírus ebola. Tanto o ebola quando o SARS-CoV-2 são vírus de RNA, e por isso podem possuir mecanismos de replicação relativamente similares. O remdesivir é também um análogo de nucleotídeo, e supõe-se que prejudicaria a replicação do coronavírus.
Os desafios impostos pela pandemia de COVID-19 podem servir de estímulo para conscientizar cientistas, governos e sociedade civil da importância das pesquisas em antivirais. Ainda há muitas infecções virais sem tratamento específico, como é o caso das causadas por poxvírus (como a varíola), pelos vírus respiratórios sinciciais, pelos vírus de febre hemorrágica (como o ebola) e pelos enterovírus. No Brasil, também é de especial preocupação as infecções pelos vírus zika e da dengue. Além disso, algumas doenças virais já tratadas, como a hepatite B, também têm muito espaço para desenvolvimento.
Como não é economicamente viável ou mesmo cientificamente estratégico descobrir e desenvolver antivirais específicos para cada uma dessas e outras espécies, um sonho dos virologistas seria a possibilidade de dispormos de antivirais de amplo espectro (broad-spectrum antiviral agents, ou BSAA). Embora os vírus apresentem muitos desafios, como debatido acima, a aposta é que algumas subclasses de antivirais, como os análogos de nucleotídeos ou enzimas virais, pudessem ser modificados para serem efetivos em diferentes infecções. As apostas em torno dos BSAA também envolvem fármacos que modulam o sistema imune e seus mecanismos antivirais.
A importância de um antiviral de amplo espectro se faz evidente agora, mas será importante que sua mensagem permaneça na pauta pública uma vez que a pandemia tenha acabado. Quando o SARS-CoV-2 iniciava sua incursão pela Europa, muitos cientistas observaram o relativo descaso feito com alertas anteriores acerca do risco da emergência de novas cepas letais de coronavírus na China. Devido à sua posição e abundância na natureza, novos vírus sempre estarão surgindo, assim como antigos vírus sempre têm o potencial de reemergir, e o que pode ser modificado neste ciclo é nossa habilidade e sabedoria para lidar com eles.
Fontes:
A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19
Antiviral para a dengue está em fase de desenvolvimento
Antivirals: Past, Present and Future
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