Por Felipe Schroeder Franke
Suponhamos que você esteja se sentindo resfriada ou resfriado. Ontem, os espirros começaram ao longo do dia, ao que se sucedeu um quadro de dor de garganta e febre ao entardecer. O cansaço é grande, de modo que você vai dormir mais cedo que o normal e acorda hoje em situação similar: a febre persiste com fadiga corporal e um desconforto geral que ameaça prejudicar suas atividades diárias. Já com um pouco de preocupação e de olho na pandemia, procura então atendimento médico, onde faz o teste para COVID-19, que resulta negativo. Após o exame físico, no qual não se constata qualquer sinal de infecção bacteriana (o que justificaria um antibiótico), você volta para casa com o diagnóstico de uma virose e com indicação de descanso, ingestão de muita água, alimentação saudável — e a prescrição de um anti-inflamatório.
Esse cenário imaginado descreve uma situação extremamente recorrente em postos de saúde ou consultórios de otorrinolaringologia, e é bastante provável que você já tenha passado por algo similar alguma vez na vida. Na grande maioria dos casos, o que está havendo é uma infecção viral indeterminada, quase sempre autolimitada e muito pouco ameaçadora. De fato, o conceito um tanto famigerado de virose, que culturalmente conota ignorância médica, justamente indica que, nessas situações, nem é necessário identificar qual é o vírus envolvido. Assim, tirando casos em que coexistem condições importantes (como uma doença pulmonar prévia ou um tratamento oncológico concomitante), o tratamento se resume a descanso, hidratação e alimentação, ou seja: deixar o corpo lidar sozinho com a infecção.
É nesse momento que entram em cena os anti-inflamatórios — e, com eles, uma curiosa ironia. Clinicamente falando, tomamos anti-inflamatórios em uma situação assim com o objetivo de nos sentirmos melhor: temos como meta a redução do desconforto corporal e da febre, para que não nos sintamos tão abatidos e, assim, consigamos até mesmo cumprir com alguns dos nossos compromissos do dia. Há também certo efeito placebo envolvido: na nossa sociedade, o ato de “tomar um remédio” está psicologicamente relacionado à crença de que estamos sendo cuidados, o que comprovadamente melhora nossa reação frente a uma doença.
Ironicamente, porém, o que os anti-inflamatórios fazem é justamente atenuar os mecanismos fisiológicos responsáveis por superar uma infecção. Genericamente, esses mecanismos residem sob o amplo e antigo conceito de “inflamação” e estão relacionados a todo e qualquer processo de reação imunológica a uma infecção. A reação inflamatória da resposta imune mobiliza um arsenal de células e moléculas para combater o organismo invasor, e parte dessa mobilização redunda na febre, no cansaço e na fadiga que sentimos quando ficamos resfriados. Tomamos anti-inflamatórios, portanto, para reduzir essa reação imunológica de tal maneira que não anule nossa reação imunológica e, ao mesmo tempo, nos faça sentir menos os efeitos desagradáveis da inflamação.
Mas a inflamação, se é famosa pelos anti-inflamatórios das viroses, vai muito além da resposta imunológica a infecções. Existem exemplos há muito conhecidos, como os mecanismos inflamatórios que estão intimamente relacionados com as doenças autoimunes (como lúpus ou artrite reumatoide), bem como os processos inflamatórios subjacentes ao desenvolvimento de doenças altamente prevalentes (como hipertensão arterial sistêmica e diabetes mellitus). Atualmente, sabe-se também que a inflamação está relacionada ao processo de surgimento de muitos tumores e, mais modernamente, evidências crescentemente sustentam o papel da inflamação em condições neurológicas (como epilepsia e doença de Alzheimer), neuropsiquiátricas (como depressão e transtornos de ansiedade) e metabólicas (com especial destaque para obesidade).
Fisiologia da inflamação: células e moléculas, vasos e tecidos
Aquilo que chamamos genericamente de “inflamação” descreve um complexo arranjo de mecanismos que são responsáveis por manter a integridade do organismo. Do ponto de vista teórico, um organismo “sem inflamação” implicaria uma situação em que não há nenhum tipo de dano, ameaça ou distúrbio fisiológico em curso, de modo que todas as funções orgânicas (como fluxo sanguíneo, digestão de alimentos, trocas gasosas e sinapses cerebrais) ocorreriam de modo ideal. Os mecanismos de inflamação entram então em cena no caso de ocorrer qualquer perturbação nessa harmonia, o que pode se dar por estímulos externos (como uma infecção ou um trauma) ou internos (como o crescimento de um tumor ou doenças autoimunes).
Os processos inflamatórios são mediados, essencialmente, por células e moléculas. As células envolvidas nestes processos são as células do sistema imune, denominadas leucócitos (“células brancas”, devido ao seu caráter opaco na microscopia e em oposição às hemácias, que são marcadamente vermelhas). Alguns dos principais leucócitos são os macrófagos (responsáveis por literalmente comer e mastigar corpos estranhos), neutrófilos (encarregados de uma ação rápida e altamente destrutiva, como uma espécie de bomba explosiva), as células natural killer (capazes de detectar e atacar células tumorais) e os muitos subtipos de linfócitos (protagonistas da resposta adaptativa e do estabelecimento de imunidade).
Todo o trabalho dos leucócitos, por sua vez, é realizado, direta ou indiretamente, através de moléculas de sinalização. Essas moléculas (denominadas citocinas — literalmente, “movimentadoras das células”) podem ser produzidas pelos próprios leucócitos ou por tecidos e órgãos do corpo humano e têm a função de comunicar, orientar e executar as ações do sistema imunológico. As citocinas podem ser genericamente divididas entre aquelas que possuem atividade pró-inflamatória (como a interleucina 2, o fator de necrose tumoral ou o interferon γ) e as que atuam com efeito anti-inflamatório (como a interleucina 10 e o fator de transformação do crescimento β). Estas citocinas atuam sobre células, tecidos e órgãos, controlando a expressão de outros compostos (como as prostaglandinas) e causando alterações orgânicas (como a proliferação de vasos sanguíneos).
Juntos, leucócitos e citocinas coordenam nossos mecanismos inflamatórios. No caso de uma infecção, leucócitos são mobilizados e, através de citocinas pró-inflamatórias, provocam processos fisiológicos com o objetivo de controlar e superar a infecção. Além do ataque aos organismos invasores, a inflamação gera importantes alterações no corpo, como o aumento da temperatura corporal e a dilatação dos vasos sanguíneos, o que facilita o trabalho das células de defesa e justamente gera os conhecidos sintomas (febre, cansaço e dor). Uma vez superada a infecção, a atividade dos leucócitos volta ao normal, e os níveis de citocinas pró-inflamatórias são reduzidos. Isso cessa a atividade inflamatória, e assim voltamos a nos sentir bem.
Processos similares ocorrem nas outras linhas de atuação do sistema imunológico. No caso de um trauma (como um corte na mão causado por uma faca na cozinha), os agentes inflamatórios entram em cena para conter os danos: o inchaço, o calor e a vermelhidão que rapidamente sentimos após o corte são reflexo da ação de leucócitos e citocinas atuando para conter o sangramento, minimizar a exposição do corpo a corpos estranhos e “limpar” o ferimento para que os tecidos lesados possam se regenerar o mais rápido possível. Além de cortes e acidentes, outra função primordial do sistema imune é controlar o crescimento desenfreado de células mutantes com potencial de transformação tumoral; neste processo, as citocinas anti-inflamatórias são fundamentais.
De um ponto de vista ideal, esses mecanismos inflamatórios seriam ativados somente quando houvesse algum tipo de dano ou ameaça, e de fato é isso que ocorre na maioria das vezes. No entanto, há importantes exceções em que a inflamação sai de controle e atinge níveis muito altos ou se mantém permanentemente elevada. Isso pode ocorrer durante uma infecção de difícil controle, como se dá em alguns casos graves de COVID-19, e também ocorre no caso de doenças autoimunes (nas quais o sistema imune percebe uma parte do próprio corpo como estranha e passa a atacá-la).
A complexidade dos processos inflamatórios é um dos grandes incentivadores de pesquisas na área biomédica, e os estudos vêm fornecendo fartas evidências de que processos inflamatórios são subjacentes ao surgimento ou desenvolvimento de muitas doenças crônicas não tão obviamente relacionadas ao sistema imune. Hoje, sabe-se que condições como hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, obesidade e ansiedade possuem um componente inflamatório, o que aumenta em muito o escopo da importância da inflamação no corpo humano e na promoção da saúde. Ainda assim, se por um lado dispomos de um vasto arsenal de fármacos com ação anti-inflamatória, por outro também sabemos que o controle de processos inflamatórios não é tarefa simples.
Classes de fármacos com atividade anti-inflamatória
A vastidão do significado biológico dos processos inflamatórios repercute nas opções medicamentosas com propriedades anti-inflamatórias. Há desde fármacos rotineiros, simples, antigos, baratos e populares, até compostos extremamente modernos, específicos, caros, complexos e controlados. Sua importância clínica também varia bastante: enquanto alguns anti-inflamatórios podem ser utilizados em diversas situações (desde infecções até doenças autoimunes), outros são altamente orientados (como em alguns tumores ou casos de transplante de órgãos). Em essência, todavia, qualquer fármaco com propriedade anti-inflamatória irá, por definição, agir em alguma etapa ou fator da cascata inflamatória, e com isso modular a inflamação.
Um bom exemplo para entender a complexidade e diversidade dos anti-inflamatórios é o ácido acetilsalicílico (AAS). Esse fármaco (também chamado culturalmente de aspirina) atua sobre duas enzimas centrais da resposta inflamatória: as ciclo-oxigenases 1 e 2 (COX-1 e COX-2, como são abreviadas). Essas enzimas, presentes em muitas células do nosso corpo, reagem ao estímulo pró-inflamatório das citocinas e sintetizam mais moléculas com poder inflamatório, entre as quais se destacam as prostaglandinas e os tromboxanos. Porém, diferentemente das citocinas (que são comunicadores inflamatórios que viajam no sangue), as prostaglandinas e tromboxanos atuam localmente na resposta inflamatória, promovendo uma série de alterações fisiológicas (como aumento do fluxo sanguíneo, da temperatura e da sensação de dor).
Uma vez ingerido, o AAS viaja pela corrente sanguínea e atinge nossas células, nas quais inibe as enzimas COX-1 e COX-2. Isso provoca uma redução das prostaglandinas e tromboxanos celulares, resultando em uma diminuição dos efeitos locais provocados pelas citocinas. Sua capacidade de interagir com ambas as enzimas faz dele um fármaco extremamente versátil, cujos efeitos variam de acordo com a dose utilizada. Em doses baixas, o AAS possui uma ação essencialmente antiplaquetária (ou seja, atua na tarefa de impedir a formação de trombos e, com isso, pode prevenir eventos trombóticos, como infarto do miocárdio); em doses intermediárias, seu efeito se torna analgésico e antitérmico; por fim, em doses altas, ele passa a atuar também como um anti-inflamatório. Essa pluralidade de efeitos explicita a complexidade dos mecanismos inflamatórios e sua relação com processos fisiológicos essenciais.
Outro exemplo rotineiro é o ibuprofeno. Enquanto o AAS possui uma ação preferencial sobre a COX-1, o ibuprofeno atua de modo genérico sobre ambas as enzimas. O resultado disso é que o efeito antiplaquetário do AAS (resultado da inibição irreversível da COX-1) não é obtido pelo ibuprofeno. Por outro lado, o bloqueio da COX-2 promovido pelo ibuprofeno faz dele um potente fármaco anti-inflamatório, e portanto muito utilizado em infecções ou traumas. De modo similar, o paracetamol — extremamente popular e muito utilizado para quadros virais leves ou cefaleias simples — também atua sobre a via das COX, embora de tal maneira que praticamente não possui efeito anti-inflamatório, sendo portanto essencialmente empregado como analgésico e antitérmico.
Depois de AAS e ibuprofeno, que possuem muitas similaridades farmacológicas, um importantíssimo grupo de anti-inflamatórios são os corticoides. Estes fármacos são compostos de esteroides bioquimicamente aparentados ao cortisol, um dos hormônios mais fundamentais do corpo humano. Tal como o cortisol, os corticoides atuam sobre receptores celulares que controlam a transcrição de genes e, com isso, modulam inúmeras ações fisiológicas que vão desde a proliferação celular até alterações metabólicas. Entre os muitos efeitos dos corticoides está sua ampla ação anti-inflamatória, decorrente da supressão da atividade de células de defesa e da redução da resposta inflamatória, o que faz dele uma alternativa eficaz em casos de infecções e doenças autoimunes.
As duas classes clássicas de fármacos com propriedades anti-inflamatórias são, justamente, os esteroides (ou corticoides) e os anti-inflamatórios não-esteroides (ou AINES, como são comumente chamados). Porém, a pesquisa da fisiopatologia dos processos inflamatórios promoveu impressionantes revoluções nas últimas décadas, descobrindo novos medicamentos e mudando radicalmente o curso de doenças inflamatórias, em especial doenças autoimunes. O que há em comum entre estes novos fármacos é sua crescente complexidade e especificidade. Enquanto AINES e corticoides possuem ação anti-inflamatória genérica, estes novos fármacos atuam de modo marcadamente mais orientado na cascata inflamatória, como é o caso do tocilizumab (um inibidor da interleucina 6, que é uma potente citocina pró-inflamatória).
A altíssima especificidade de fármacos como o tocilizumab se justifica. Algumas doenças complexas e crônicas podem não ser bem controladas com anti-inflamatórios genéricos como o ibuprofeno, pois seus efeitos são imprecisos e, a longo prazo, potencialmente deletérios. Assim, quando pensamos em doenças que acompanham a vida dos pacientes, fazem-se bem-vindas alternativas que consigam atuar da maneira mais específica possível sobre a origem do distúrbio inflamatório, minimizando os efeitos colaterais indesejados dos anti-inflamatórios tradicionais. O tocilizumab, no caso, é uma boa opção para pacientes com artrite reumatoide, doença autoimune crônica marcada por níveis elevados de interleucina 6.
Evidências sobre o uso de glicocorticoides na COVID-19
Em que pesem as dificuldades e perdas impostas pela pandemia, a COVID-19 não deixa de ser bom caso de estudo das relações entre infecções e anti-inflamatórios. Ao longo de 2020, muitos tratamentos foram propostos e testados, mas pouquíssimos se comprovaram eficazes. Talvez o fármaco mais promissor do primeiro ano de pandemia seja a dexametasona, um antigo anti-inflamatório esteroide, cujo uso em quadros graves causados pelo SARS-CoV-2 mostrou-se vantajoso em alguns estudos.
O que fundamenta a hipótese de prescrição de um corticoide em um quadro grave de COVID-19 é o entendimento de que os casos complicados têm como principal mecanismo patológico a exacerbação do processo inflamatório. Esses casos são marcados por uma infecção persistente que foge ao controle do sistema imune, que passa a promover um quadro sistêmico de inflamação generalizada. De acordo com o entendimento atual neste curto espaço de tempo de convivência com o SARS-CoV-2, é esta inflamação descontrolada (muitas vezes descrita pelo poético, conquanto contestado, conceito da “tempestade de citocinas”) a responsável pela maior morbidade e mortalidade dos casos graves de COVID-19.
É neste cenário que atuaria a dexametasona. Diferentemente do caso de uma simples virose em que podemos lançar mão de um ibuprofeno para luxuosamente nos sentirmos melhor, a inflamação nos casos graves de COVID-19 é altamente deletéria, inviabilizando tecidos e provocando perda de função de órgãos como pulmão e rins. A dexametasona possui a habilidade de reduzir essa inflamação generalizada ao se ligar aos receptores corticoides das células, controlando assim fatores de transcrição e induzindo um quadro de imunossupressão. Isso envolveria uma série de ações, entre as quais se destacam a redução dos leucócitos circulantes, a queda das citocinas pró-inflamatórias (com a consequente baixa das prostaglandinas) e também o aumento da interleucina 10, uma potente citocina anti-inflamatória.
A dexametasona já havia sido proposta como tratamento para as condições irmãs da COVID-19 (SARS e MERS), embora sem dados conclusivos. Na pandemia atual, o estudo RECOVERY forneceu evidências de que o uso de corticoide é benéfico em casos graves de infecção por SARS-CoV-2 ao mostrar que a mortalidade de pacientes já em suporte ventilatório caía em um terço. O fato de que pacientes em quadros leves não foram beneficiados pela dexametasona permite raciocinar, pelo menos teoricamente, que a ação anti-inflamatória só é útil na COVID-19 quando a infecção sai de controle — e que, enquanto o corpo ainda está combatendo o vírus de modo eficaz, o efeito anti-inflamatório não é benéfico.
Além da dexametasona, o tocilizumab — que, como vimos, é um fármaco de atividade anti-inflamatória altamente específica por inibição da interleucina 6 — também foi estudado na COVID-19. Partindo da hipótese de que a tempestade de citocinas é um eixo central da patogênese dos quadros graves de COVID-19 e unindo isso ao fato de que a interleucina 6 desempenha, pelo menos em teoria, um papel importante neste desbalanço inflamatório, testou-se o tocilizumab. Dados preliminares fornecidos pelo estudo internacional REMAP-CAP sugerem que o tocilizumab estaria associado a redução de mortalidade e de tempo de internação nas unidades de tratamento intensivo, embora mais evidências ainda sejam necessárias para determinar o papel deste fármaco — ademais caro e menos acessível que a dexametasona — nos quadros de COVID-19.
A inflamação como horizonte de entendimento do processo de saúde-doença
O reconhecimento de mecanismos inflamatórios em condições que vão muito além de infecções ou autoimunidades sugere um papel protagonista dos agentes de modulação da inflamação no nosso horizonte de entendimento do processo saúde-doença. Mais que isso, o fato de a inflamação ser uma resposta frente a ameaças permite a interpretação de que algumas doenças crônicas podem envolver algum tipo de distúrbio no nosso processo de reconhecimento dos inimigos e dos perigos. Evolutivamente, poderíamos estar trilhando um estilo de vida potencialmente incompatível com o que nosso organismo considera uma homeostase saudável e segura.
Isso se traduz farmacologicamente. Em alguns aspectos, as estatinas — fármacos empregados para reduzir a quantidade de colesterol no sangue — podem ser vistas como compostos anti-inflamatórios, uma vez que o colesterol, em excesso, exerce propriedades inflamatórias. Raciocínio similar poderia ser feito com os hipoglicemiantes, que, ao reduzir a glicose circulante em pacientes diabéticos, contribuem para uma redução do estado inflamatório induzido pela hiperglicemia. Até mesmo algumas doenças psiquiátricas, como transtornos de ansiedade, estão relacionadas a estados permanentes de tênue inflamação, de modo que ansiolíticos nos ajudariam a reduzir o estresse inflamatório causado pelo tensionamento mental e corporal.
Ainda assim, isso não significa que todas essas condições relacionadas a processos inflamatórios possam necessariamente ser manejadas com anti-inflamatórios. Há indícios, por exemplo, de que a doença de Alzheimer está relacionada a níveis elevados de citocinas no sistema nervoso central — o que todavia não prova que a mera administração permanente de um anfi-inflamatório controlaria a progressão dessa condição. Além disso, os casos de doenças crônicas tratadas a longo prazo com anti-inflamatórios demonstraram os riscos envolvidos nesta abordagem terapêutica, que, dependendo da situação, pode conduzir a quadros como insuficiência hepática e queda dos níveis das células sanguíneas.
Justamente por sua onipresença, a cascata da inflamação é um fenômeno complexo, composto por inúmeros elementos e processos, e a alteração de um único componente pode ter efeito sinérgico sobre o todo. Os anti-inflamatórios são aliados revolucionários neste processo, mas, como ocorre com os outros fármacos, devem ser usados com racionalidade e preferencialmente sob orientação.
Fontes:
A current view on inflammation
After 62 years of regulating immunity, dexamethasone meets COVID-19
Anti-inflammatory Agents: Present and Future
Corticosteroids — NIH COVID-19 Treatment Guidelines
Corticosteroids in COVID-19 ARDS Evidence and Hope During the Pandemic
Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report
Editorial: The Physiology of Inflammation—The Final Common Pathway to Disease
Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19
Inflammation and Alzheimer’s disease
Inflammation as a central mechanism in Alzheimer’s disease
Inflammatory responses and inflammation-associated diseases in organs
Natural anti-inflammatory agents for pain relief
Origin and physiological roles of inflammation
The ten reasons why corticosteroid therapy reduces mortality in severe COVID-19
The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in patients with COVID-19
Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study
Excelente artigo, muito bem escrito de forma que propicia leitura prazerosa e informativa. Obrigada!
Artigo consegue expor de maneira didática a complexa cascata de inflamação. Espetacular!!