Artigo | Clara Maraschin, Roberta Borges e Beatriz Schaan, pesquisadoras da Faculdade de Medicina, repassam os aprimoramentos ocorridos no uso da insulina nos últimos cem anos e avaliam os desafios ainda a serem enfrentados
Por: Clara Maraschin, Roberta Borges e Beatriz Schaan
Foto de capa: Flávio Dutra/Arquivo JU 30 abr. 2020
O ano de 2021 marca o centenário da histórica descoberta da insulina. Tal acontecimento transformou o diabetes mellitus, especialmente o diabetes tipo 1, até então uma doença fatal, em uma condição crônica controlável. São inúmeras as conquistas ao longo desses últimos 100 anos, marcadas pela evolução do conhecimento da fisiopatologia do diabetes e de novas formas de apresentação da insulina que beneficiaram milhões de pessoas em todo o mundo. Porém, além de reconhecer os progressos, é importante refletir sobre as possibilidades futuras do tratamento do diabetes tipo 1, bem como sobre os desafios ainda hoje enfrentados para que o potencial dessa descoberta revolucionária possa alcançar, de maneira universal e equânime, a todos.
O diabetes é uma doença que ocorre quando o organismo não produz insulina suficiente ou não consegue utilizar adequadamente a insulina que produz, o que leva ao aumento da glicose no sangue (hiperglicemia). A hiperglicemia é responsável por sintomas em curto prazo (muita sede e aumento da diurese) e em longo prazo (complicações crônicas da doença).
Estima-se que hoje quase meio bilhão de pessoas em todo o mundo tenham diabetes, cerca de 10% delas do tipo 1, cuja única opção terapêutica é a insulina. Dentre aquelas com diabetes tipo 2, um terço se beneficia também da insulinoterapia.
Gerenciar essa condição é um enorme desafio. Felizmente, nos últimos 100 anos, os avanços científicos foram enormes e aumentaram gradativamente a expectativa e a qualidade de vida dos pacientes com diabetes. A primeira menção conhecida a sintomas de diabetes foi em 1552 a.C., quando um médico egípcio documentou a micção frequente como sintoma de uma doença misteriosa. Na mesma época, curandeiros antigos notaram que as formigas pareciam ser atraídas pela urina das pessoas que tinham essa doença. Séculos mais tarde, indivíduos conhecidos como “provadores de água” diagnosticavam o diabetes por meio da degustação da urina de sabor doce dessas pessoas. Diante disso, em 1675, a palavra “mellitus”, que significa mel, foi acrescentada ao nome “diabetes”, que significa sifão. Somente no século XIX os cientistas desenvolveram testes químicos para detectar a presença de glicose na urina.
O primeiro tratamento do diabetes envolvia exercícios com o intuito de reduzir a micção excessiva. Em 1870, um médico francês observou que os sintomas de seus pacientes melhoravam em resposta ao racionamento alimentar exigido pela guerra e, a partir disso, desenvolveu dietas individualizadas que se baseavam na redução extrema do valor calórico total como tratamento. Em 1916, Elliott Joslin, cientista de Boston, lançou o livro The Treatment of Diabetes Mellitus, no qual afirmava que uma dieta de jejum combinada com exercícios regulares poderia reduzir muito o risco de morte em pacientes com a doença. A literatura atual ainda propõe alguns desses princípios quando orienta os pacientes, especialmente no diabetes tipo 2.
Em 1921, Frederick Banting e Charles Best, em estudos com cães, descobriram e isolaram a insulina. Em 1922, ela foi prescrita pela primeira vez na forma de extrato pancreático injetável a Leonard Thompson, um paciente de 14 anos de idade com diabetes em estado crítico, o qual sobreviveu graças ao novo tratamento. Após sucessivos testes e grande sucesso terapêutico, foi firmado importante acordo com a Eli Lilly and Company of Indiana para a industrialização dessa medicação em larga escala, sendo a insulina regular (de ação rápida) a primeira a ser comercializada.
A introdução da insulina rápida no tratamento do diabetes mudou drasticamente a expectativa de vida das pessoas com diabetes, aumentando de 2,6 para 6 anos em média sua sobrevida.
O transtorno provocado pela necessidade de múltiplas injeções diárias, contudo, motivou pesquisas na busca de insulinas de mais longa duração. Entre 1930 e 1940, Hagedorn, na Dinamarca, acrescentou à molécula de insulina uma proteína básica, a protamina, desenvolvendo, assim, a insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn). Na mesma época, Scott e Fisher, em Toronto, adicionaram zinco à molécula de insulina, sintetizando a PZI (Protamine-Zinc Insulin). Essas insulinas tiveram importante papel no tratamento do diabetes nos anos seguintes e até hoje (NPH).
Em 1973, foi lançada no mercado uma preparação de insulina porcina livre de imunogênicos, a insulina monocomponente, diferente das anteriores, que eram de origem bovina ou mista – suína/bovina. Não demorou, no entanto, para que o advento da biologia molecular, via DNA recombinante, possibilitasse a produção de insulinas biossintéticas humanas. No final de 1990, foram sintetizados análogos de insulina de ação ultrarrápida, inicialmente a lispro e, em seguida, a asparte. Em 2000, foi aprovado por agências reguladoras de medicamentos norte-americanas e europeias outro análogo de insulina, contudo de ação prolongada, a glargina e, posteriormente, a detemir, a degludeca e, mais recentemente, a icodec.
A forma de dispensação da insulina também foi aprimorada ao longo do tempo.
O primeiro sistema de infusão contínua de insulina (um equipamento ligado ao corpo por um cateter e uma agulha flexível que injeta no subcutâneo o medicamento automaticamente em pequenas e contínuas doses) foi projetado por Arnold Kadish em 1963. Era, no entanto, um equipamento grande, tornando impraticável seu uso no dia a dia. O surgimento de novas tecnologias permitiu sua maior usabilidade, assim como o desenvolvimento de sistemas de infusão híbridos parcialmente automatizados, com circuito fechado, que integram dados de níveis de glicose no sangue com a administração de insulina por meio de algoritmos seguros e eficazes.
A insulina inalada foi outro avanço, ocorrido em 2006, mas foi rapidamente retirada do mercado. Em 2019, foi lançada no Brasil a insulina inalada Afrezza, embora com diversos entraves, como o alto custo, pouca flexibilidade de dosagem e preocupação com os efeitos pulmonares, que ainda limitam seu uso clínico. Já a insulina com via de administração oral tem sido estudada desde 1923, mas ainda se faz necessária a elaboração de novas tecnologias que possam proteger essa insulina da degradação no trato gastrointestinal e aumentar a sua absorção e biodisponibilidade para que seja uma realidade.
Nos seus 100 anos de história, todos os progressos no desenvolvimento da insulina tiveram como objetivo facilitar o seu uso e melhorar cada vez mais o controle metabólico e a qualidade de vida dos pacientes. Esses avanços foram tão impactantes para a humanidade que vários cientistas responsáveis por eles foram reconhecidos pelos mais prestigiosos prêmios, como o Nobel em Medicina, Fisiologia e Química.
A insulinoterapia é capaz de prevenir complicações agudas do diabetes, como a cetoacidose diabética, e também complicações crônicas da doença. Os estudos Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e o Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) foram os primeiros a mostrar que o controle glicêmico próximo do normal obtido por múltiplas aplicações subcutâneas diárias de insulina de ação lenta e de ação rápida, dirigidas por resultados de múltiplas medidas de glicose, protege contra o início e reduz a progressão das complicações crônicas (doença ocular, doença renal, neuropatia, doença arterial coronariana, doença arterial periférica e doença cerebrovascular).
No entanto, ainda existem barreiras associadas à terapia com insulina.
Entre elas, a inconveniência da via de aplicação subcutânea, especialmente pelo fato de que são necessárias múltiplas doses por dia para um controle glicêmico ótimo e para que se reduzam os efeitos adversos como a hipoglicemia, o ganho de peso e os fatores psicológicos e socioculturais, como constrangimento associado à aplicação de injeções em público. Essas barreiras muitas vezes geram inércia para iniciar ou intensificar a terapia com insulina por parte de pacientes e médicos.
Refinamentos na molécula de insulina citadas acima têm minimizado parcialmente esses problemas. Os análogos de insulina, por exemplo, determinam menos hipoglicemias do que as insulinas humanas. Os sistemas de infusão de insulina contínua mimetizam mais proximamente a liberação fisiológica de insulina pelo pâncreas. No entanto, é importante ressaltar que o custo desses sistemas é consideravelmente alto – o que traz outra barreira à sua ampla implementação -, comparado aos métodos convencionais de insulinização, e que ambas as formas têm alcançado resultados semelhantes em termos de controle glicêmico.
Além disso, as insulinas mais modernas raramente causam reações alérgicas, e canetas menores e agulhas mais curtas e mais finas reduziram consideravelmente o impacto visual e a dor das aplicações. Mais recentemente, também facilitaram o tratamento sistemas indolores de monitorização da glicose intersticial (com boa correlação com a glicemia plasmática) e a integração com aplicativos de smartphone que fornecem lembretes e alertas que integram dados de glicose no sangue e fornecem recomendações de dosagem.
É reconfortante que a busca por insulinas melhores nunca tenha parado desde seu primeiro desenvolvimento há 100 anos. Muitos estudos ainda estão em andamento e, em um futuro não muito distante, há expectativas de insulinas mais seguras e mais eficazes, além de mais previsíveis, ou seja, com maior reprodutibilidade de ação e menor variabilidade intra e interindividuais.
Entre as perspectivas, estão as insulinas de maior duração de ação (por exemplo, com aplicação uma vez por semana, exigindo menos injeções ao dia), as insulinas hepato-preferenciais e as insulinas inteligentes responsivas à glicose (que reajam rapidamente às mudanças de glicose no sangue e atuem apenas quando os níveis glicêmicos estejam altos). Almeja-se também a concepção de dispositivos que melhorem ainda mais a entrega de insulina, assim como sistemas hormonais duplos que possam combinar a entrega automatizada de insulina e glucagon.
Ademais, há esperança de desenvolvimento de terapias que visem à prevenção e à cura do diabetes, como o transplante de pâncreas, o transplante de ilhotas, os remédios regenerativos, a terapia genética ou por meio do uso de células-tronco.
Infelizmente, as grandes desigualdades sociais e econômicas existentes em âmbito global não permitiram a difusão desses avanços de maneira equitativa. Enquanto o uso de modernos sistemas de infusão de insulina vem aumentando em muitos países do mundo, alcançando, por exemplo, nos Estados Unidos e na Noruega, mais de 20% da população de pacientes com diabetes tipo 1, na África Subsaariana apenas 40% dos pacientes têm insulina prontamente disponível. Estudos sugerem que na África até 50% dos pacientes com diabetes tipo 1 morrem nos primeiros cinco anos após o diagnóstico, e a principal causa de mortalidade para uma criança com diabetes tipo 1 é a falta de acesso à insulina.
O Brasil, por outro lado, tem priorizado o diabetes nas políticas públicas de saúde nas últimas décadas. No nosso país, a insulina humana NPH vem sendo fornecida pelo Ministério da Saúde desde 2000, e a insulina regular, desde 2008. Em 2017 foram incorporados ao SUS os análogos de insulina de ação rápida e, em 2019, o análogo de ação longa (glargina). Embora desde 2006 a Lei Federal n.º 11.347 garanta o acesso a medicamentos e insumos para o automonitoramento às pessoas com diabetes, ainda existem, no entanto, muitos entraves, burocracias e problemas no seu abastecimento, havendo disparidades entre as regiões e unidades federativas nesse quesito.
É inadmissível que muitas pessoas com diabetes hoje, em 2021, ainda não consigam acessar uma inovação de 1921.
Contextualizar novas tecnologias e seu alto custo, aplicar a medicina baseada em evidências, atentar às necessidades dos pacientes e à capacidade do sistema de saúde – ou seja, alcançar o equilíbrio entre o melhor atendimento para o indivíduo e para o coletivo – são desafios para cientistas, governos, profissionais de saúde, sociedade civil e setor privado.
Por fim, não podemos esquecer que o tratamento do diabetes vai além do uso de insulina. Inclui educação em diabetes, estímulo ao autocuidado, orientações dietéticas, estímulo à prática regular de exercício físico, suporte psicológico e social, o que envolve profissionais de várias áreas da saúde. As metas são, além do bom controle metabólico, o tratamento de complicações agudas e crônicas do diabetes e o equilíbrio da dinâmica emocional do paciente e de sua família.
Em conclusão, é necessário continuar a buscar inovações e aprimoramentos para o tratamento do diabetes, porém, mais urgente ainda, é buscar atenuar as disparidades na prevenção e no tratamento dessa condição no Brasil e no mundo. Garantir equidade e acessibilidade aos cuidados básicos, à educação, ao tratamento multidisciplinar efetivo por profissionais de saúde capacitados e a medicações e insumos já existentes para esse tratamento deve ser nosso maior propósito.
Clara K. Maraschin é acadêmica de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Roberta Borges é mestranda pelo Programa de Ciências Médicas/Endocrinologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Beatriz D. Schaan é professora do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, preceptora da Residência Médica em Endocrinologia e Metabologia e membro da Diretoria Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Atua no Programa de Ciências Médicas/Endocrinologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
