TRATAMENTOS QUIMIOTERÁPICOS QUE PODEM AFETAR A FERTILIDADE FEMININA
A reserva ovariana das mulheres é formada desde o período fetal. Ao nascimento, os ovários têm uma quantidade fixa de folículos primordiais, que vão sendo perdidos por apoptose ou atresia, ou amadurecendo ao longo do envelhecimento. A perda acentuada ou total desses folículos pode ser um efeito adverso de alguns tratamentos quimioterápicos e é responsável pelo declínio das funções reprodutivas da mulher. A quimioterapia atua em células altamente proliferativas, como é o caso das células tumorais, das células foliculares e das células do trato gastrointestinal e da medula óssea. Ainda, algumas drogas também podem ser tóxicas para células nas fases G do ciclo celular, como é o caso dos folículos primordiais, em arresto na fase G2/M. Além disso, alguns quimioterápicos interferem em processos celulares, como a transdução de sinal e a síntese de proteínas, levando à apoptose. Assim, a depleção acentuada do pool de folículos primordiais e a destruição de oócitos pode levar à falência ovariana prematura (FOP), causando infertilidade – considerada uma das principais consequências a longo prazo de alguns tratamentos contra o câncer, como linfomas, leucemias e câncer de mama. Outras possíveis consequências da quimioterapia que podem impactar a fertilidade são a fibrose cortical e o dano nos vasos sanguíneos ovarianos.
Em mulheres jovens submetidas a protocolos contendo quimioterapias genotóxicas, é comum observar subfertilidade, infertilidade e menopausa precoce. Nos ovários, a maioria dos oócitos está em estado quiescente nos folículos primordiais, que são relativamente resistentes aos agentes genotóxicos e antimitóticos. Porém a exposição repetida aos ciclos de quimioterapia causa danos nos folículos em crescimento e mobiliza os folículos primordiais quiescentes. Estes são então ativados e entram em crescimento para substituir os folículos maduros danificados. Como consequência dessa ativação folicular prematura, todo o pool de folículos em crescimento fica sujeito aos efeitos genotóxicos da quimioterapia.
Os tratamentos quimioterápicos estão constantemente evoluindo, porém a ciclofosfamida, a cisplatina e a doxorrubicina estão presentes na maioria dos protocolos, sendo assim as drogas mais estudadas quanto ao potencial efeito deletério na fertilidade. Os agentes alquilantes interagem com o DNA, causando adutos e quebras de fita dupla, que previnem a replicação do DNA e a síntese proteica. Além disso, são associados com fibrose cortical e danos nos vasos sanguíneos dos ovários. Os agentes alquilantes como a ciclofosfamida são os mais associados à depleção dos folículos e falência ovariana prematura, de forma dose-dependente, além de serem também associados com fibrose cortical e danos nos vasos sanguíneos dos ovários.
Compostos de platina (cisplatina, carboplatina, paclitaxel e platinol) também podem causar danos em células ovarianas. Tanto os agentes alquilantes quanto compostos com platina induzem apoptose devido ao dano gerado no DNA. A cisplatina também exerce citotoxicidade adicional pela ligação a proteínas intracelulares. A coadministração de carboplatina e paclitaxel foi recentemente associada à redução da reserva ovariana, levando a um menor desempenho na fertilização in vitro (Ntemou et al., 2022). A doxorrubicina atua como um intercalante de DNA, prevenindo a replicação e a síntese proteica. O tratamento com esse agente provoca a inibição da topoisomerase II, com acúmulo de quebras de duplas fitas do DNA e indução da apoptose, além do estímulo à produção de radicais livres, levando à disfunção mitocondrial; por não ser específico para as células tumorais, esse agente pode causar dano celular nos folículos primordiais.
Os agentes quimioterápicos podem ser classificados quanto ao risco de exercer efeito tóxico aos ovários em alto, médio e baixo risco. Drogas de alto risco incluem os agentes alquilantes: ciclofosfamida, bussulfano, clorambucil, procarbazina, melfalano, ifosfamida e clormetina. Drogas de médio risco incluem os compostos de platina, doxorrubicina, docetaxel e paclitaxel. Drogas de baixo risco incluem os alcaloides da vinca (vincristina e vinblastina), bleomicina e agentes antimetabólitos (metotrexato, 5-fluorouracil e mercaptopurina). (TABELA I)
A classificação de risco para infertilidade com base no quimioterápico utilizado é uma aproximação, pois o efeito nas células germinativas depende da dose, do tempo de exposição, da idade da paciente e também de outros quimioterápicos utilizados no protocolo de combinação. No tratamento de linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, por exemplo, o protocolo tradicional MOPP foi associado com mais de 50% de FOP em mulheres acima de 25 anos de idade, e 25% em mulheres abaixo dos 25 anos. Já o protocolo ABVD induziu FOP em menos de 10% das mulheres em idade reprodutiva. O esquema BEACOPP (bleomicina, etoposídeo, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona) com oito ciclos resultou em amenorreia hipergonadotrófica em 12% das mulheres abaixo de 30 anos, e em 42% das acima de 30 anos. Já oito ciclos do BEACOPP escalonado causa FOP em cerca de 40% das mulheres abaixo de 30 anos e em 70% das acima de 30 anos (Blumenfeld, 2012).
As doses máximas dos quimioterápicos não associadas à infertilidade variam conforme a estimativa. Segundo a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), a dose do agente alquilante ciclofosfamida com alto risco de amenorreia pós-tratamento é de 7,5 g/m2 para mulheres abaixo dos 20 anos e 5 g/m2 para mulheres acima dos 40 anos.
Apesar de estudos mostrando a magnitude dos efeitos deletérios de determinadas quimioterapias na saúde dos ovários, alguns dados são conflitantes e nem sempre é simples estabelecer o impacto que um protocolo de tratamento contra o câncer terá na fertilidade de meninas e mulheres jovens. Assim, diálogo aberto com as pacientes e encaminhamento para possível preservação de fertilidade são aconselhados.
Quer saber mais sobre o assunto?
– Morgan S, Anderson RA, Gourley C, Wallace WH, Spears N. How do chemotherapeutic agents damage the ovary?, Human Reproduction Update, Volume 18, Issue 5, September/October 2012, Pages 525–535, https://doi.org/10.1093/humupd/dms022
– Spears N, Lopes F, Stefansdottir A, Rossi V, De Felici M, Anderson RA, Klinger FG. Ovarian damage from chemotherapy and current approaches to its protection. Hum Reprod Update. 2019 Nov 5;25(6):673-693. doi: 10.1093/humupd/dmz027.
– Stefansdottir, A., Johnston, Z.C., Powles-Glover, N. et al. Etoposide damages female germ cells in the developing ovary. BMC Cancer 16, 482 (2016). https://doi.org/10.1186/s12885-016-2505-9
– Szymanska KJ, Tan X, Oktay K. Unraveling the mechanisms of chemotherapy-induced damage to human primordial follicle reserve: road to developing therapeutics for fertility preservation and reversing ovarian aging. Mol Hum Reprod. 2020 Aug 1;26(8):553-566. doi: 10.1093/molehr/gaaa043.