OOGÊNESE

Oogênese é o processo de desenvolvimento, maturação e capacitação do gameta feminino, o oócito. Esse processo tem início durante o período embrionário, em torno da sexta semana de desenvolvimento, quando células germinativas primordiais (CGPs) se deslocam de sua posição extraembrionária, no canto superior posterior do saco vitelínico, e se dirigem ao primórdio das gônadas. As CGPs são comuns a ambos os sexos e será no primórdio gonadal, a partir de sinalizações genéticas locais, que será definido o destino das células indiferenciadas em oócitos ou espermatozoides. No caso da ausência do fator determinador testicular (TDF), que se manifesta em embriões do sexo masculino, o primórdio gonadal irá se diferenciar em um ovário. Nesse ovário embrionário, células foliculares envolvem as CGPs formando uma espécie de invólucro em torno da superfície delas, constituindo, assim, um folículo primordial. A oogênese ocorre paralelamente ao processo de foliculogênese, que é o crescimento e a maturação folicular, como será descrito a seguir. As CGPs que não recebem esse envoltório de células foliculares acabam por se degenerar e são eliminadas. As células gaméticas contidas em folículos primordiais são estimuladas a entrar em uma divisão celular muito especializada, a meiose, ao final da qual, anos mais tarde, teremos um gameta apto a ser fertilizado e a dar início ao desenvolvimento de um novo indivíduo.

A meiose feminina é dividida em duas etapas bem definidas: a divisão meiótica I e a divisão meiótica II (Figura 1). Inicialmente ainda durante a vida fetal, o gameta entra na prófase da divisão meiótica I. Nessa etapa, a prófase é subdividida em cinco fases referentes ao estágio da descondensação da cromatina (DNA) nuclear: leptóteno, zigóteno, paquíteno, diacinese e diplóteno.

A primeira fase, o leptóteno, ocorre quando a cromatina se encontra no grau máximo de descondensação dentro do invólucro nuclear. A fase seguinte, o zigóteno, demonstra as fitas de cromatina mais espessas. O grau máximo de condensação ocorre no paquíteno, quando é possível visualizar as fitas de cromatina dos cromossomos homólogos pareadas, espessadas e ligadas em um polo da membrana nuclear, numa conformação de bouquet. É nessa etapa da primeira divisão meiótica que ocorrem as trocas de material genético entre os pares de cromossomos homólogos, um vindo do progenitor materno e outro do paterno, processo chamado de crossing-over. Uma vez completadas as trocas, os locais de quebra da cromatina, ditos quiasmas, ficam aparentes na próxima fase, chamada diacinese, quando as fitas de cromatina iniciam seu afastamento permanecendo ligadas apenas aos quiasmas. Na sequência, as fitas de DNA se descondensam totalmente, formando um núcleo característico da primeira divisão meiótica feminina, sendo esta a fase diplóteno. Esse núcleo característico do gameta feminino é chamado de vesícula germinativa, e o oócito é chamado de oócito primário (ou oócito em VG) (Figura 2). O gameta permanece no estado de oócito primário, contido em um folículo primordial, por muitos anos, até que a menina inicie seus ciclos menstruais e comece a ovular.

Essa primeira etapa da meiose feminina pode se prolongar por décadas antes de haver uma nova alteração na estrutura nuclear e na continuidade do processo meiótico e folicular. Portanto, os ovários são estruturas onde se define a reserva ovariana para a vida reprodutiva da mulher ainda durante o período fetal, sem haver a renovação ou reposição das células germinativas em algum outro momento da vida da mulher. Esse fato é crucial no entendimento da importância e necessidade da preservação da fertilidade sempre que a reserva ovariana está potencialmente ameaçada de extinção por algum fator intrínseco à mulher ou por algum agente exógeno como quimioterapia ou radioterapia.

O processo meiótico no gameta feminino é retomado quando, ao entrar na adolescência, hormônios liberados pelo hipotálamo e hipófise atuam nas células foliculares de um grupo de folículos primordiais, induzindo-as a modificar sua estrutura e a iniciar múltiplas divisões proliferativas. Assim, sob o comando do hormônio folículo estimulante (FSH), liberado pela hipófise por estímulo do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRh), liberado por terminações nervosas hipotalâmicas, as células foliculares primordiais que circundam o oócito primário modificam sua estrutura de forma achatada para células cúbicas, e os folículos passam a chamar-se folículos primários.

A seguir iniciam-se múltiplas divisões mitóticas, e os folículos constituem-se de diversas camadas celulares, passando a serem chamados de folículos secundários. O FSH, além de induzir as divisões mitóticas, estimula a produção e secreção de um fluido no interior do folículo, o fluido folicular, rico em hormônio estrógeno (E2), que é armazenado em espaços formados pelo afastamento das células foliculares nas paredes dos folículos secundários. Esses folículos com uma cavidade e fluido no seu interior são chamados de folículos antrais. Vários folículos com estrutura antral podem ser observados nos primeiros dias do ciclo menstrual, através de um exame de ultrassom.

A partir desse momento, um folículo desse grupo será selecionado e continuará a crescer até o dia da ovulação, que será induzida pela liberação do hormônio luteinizante (LH) pela hipófise. O LH atua nas células foliculares de forma a elas induzirem o oócito a retomar o processo da primeira divisão meiótica. Assim, ocorre a quebra da vesícula germinativa (germinal vesicle breakdown – GVBD), que é a dissolução da membrana nuclear do oócito primário, encerrando a prófase da primeira divisão meiótica feminina. A seguir ocorrem a condensação da cromatina dos cromossomos homólogos e sua organização na placa metafásica, caracterizando a fase de metáfase, que é seguida pela anáfase, quando ocorre a separação dos homólogos, e, por fim, a telófase, quando termina a primeira divisão meiótica (meiose I) feminina.

Figura 1. Mapa mental com as principais etapas da divisões meióticas da oogênese

Atente-se ao fato de que, ao longo de todas essas transformações e do crescimento da estrutura folicular, o oócito permaneceu “quieto” na forma de vesícula germinativa ou oócito primário, desde sua origem. Ao término da primeira divisão meiótica temos um oócito haploide, isto é, com apenas um representante de cada par de cromossomos humanos, mas cada um ainda contendo duas cromátides irmãs. Logo após o término da primeira divisão meiótica, o oócito se engaja na próxima etapa meiótica, que é a segunda divisão meiótica. Entretanto, o gameta feminino não entra em uma interfase típica, que sempre ocorre entre duas divisões mitóticas, mas sim permanece com sua cromatina condensada e sofre outra parada, na metáfase da segunda divisão meiótica. É nesse estágio da divisão meiótica II que o oócito secundário (também chamado de MII) é liberado do folículo na ovulação (Figura 2), e o processo da meiose só terá fim se houver fertilização. Assim, o espermatozoide, ao penetrar no gameta feminino, induz a conclusão da segunda divisão meiótica e habilita o gameta feminino a promover o desenvolvimento embrionário. Caso não ocorra a fertilização, o oócito secundário se degenera bloqueado na metáfase da segunda divisão meiótica.

Figura 2. Visão geral do crescimento e desenvolvimento folicular e do oócito durante a oogênese