Novos estudos imunológicos sobre a COVID-19 (3): A memória imunológica contra outros coronavírus pode influenciar negativamente a resposta à vacinação contra a COVID-19.

Alunos: André Porto Alegre, Aurélio Alexsander, Diego Anastacio e Ezequiel Tavares

Supervisão: Prof. Dr. Tiago Degani Veit (ICBS/UFRGS), Dr. Matheus Becker Freitas

Os estudos sobre as diversas manifestações que o SARS-CoV-2 pode causar no organismo humano são de suma importância para se entender melhor os rumos que a infecção pode tomar, bem como as implicações que ela terá no organismo como um todo. Primeiramente, precisamos entender que o sistema imunológico é o responsável por combater os microrganismos invasores. Ele constitui-se de certos tipos de células, chamadas de leucócitos, e uma das principais células são os linfócitos T, que coordenam a resposta imune específica contra uma infecção e que possuem a capacidade de memorizar diferentes partes (chamadas antígenos) do microrganismo invasor de forma a atacá-lo mais rapidamente caso ele volte a nos infectar. 

Já se sabia, a partir dos resultados de pesquisas anteriores, que era possível encontrar, mesmo nos indivíduos que nunca haviam contraído COVID, algumas células T de memória capazes de reconhecer alguns dos antígenos do SARS-CoV-2, provavelmente originadas de infecções por outros coronavírus aparentados que causam o resfriado comum (isso se chama reatividade cruzada: o indivíduo tem contato com um vírus e isso pode vir a conferir uma proteção contra outro vírus relacionado). Entretanto, até o momento, não se sabia se essa memória pré-existente de células T, com reatividade cruzada para outros coronavírus, era benéfica ou se atrapalhava a montagem de uma resposta imune efetiva contra o SARS-CoV-2. Tentando responder a esta questão, um grupo de pesquisa da universidade de Kiel, na Alemanha, conduziu um estudo que foi publicado na revista Immunity, em 12 de agosto de 2022, e que investigou se esse repertório de células T de memória contra outros coronavírus determina a qualidade da resposta imune à vacinação contra a COVID-19. Para isso, esse grupo analisou a resposta que as células T CD4+ (um tipo específico de linfócito T) desenvolveram contra a proteína Spike do SARS-CoV-2, antes e após a vacinação, em 50 indivíduos sem contato prévio com o vírus. 

No decorrer do estudo, foi observado que a vacinação induziu o aumento de células T CD4 + e de outros fatores importantes para a resposta imune, como a IgG (um dos principais anticorpos do organismo) e as células produtoras de citocinas – que são moléculas envolvidas na mediação na resposta imune. OS autores  demonstraram que há fortes diferenças qualitativas na resposta das células T CD4+ ao SARS-CoV-2 entre os vacinados: alguns indivíduos apresentaram uma resposta melhor em comparação com outros. Por quê? Foi proposta a hipótese de que isso poderia ter relação com a idade dos indivíduos. Os autores observaram que células T de memória pré-existentes eram bastante frequentes em indivíduos mais idosos, demonstrando a chamada “experiência imunológica”, adquirida ao longo da vida. Quando comparadas com células T que respondem especificamente a proteínas do SARS-CoV-2, percebeu-se que essas células T pré-existentes promoviam uma resposta mais enfraquecida contra o vírus (menor produção de IgG e menores níveis de células de memória) mesmo após a terceira dose da vacina. Assim, concluiu-se que a idade do indivíduo tinha uma forte influência na qualidade da resposta das células T, em virtude da alta frequência de células T de memória pré-existentes. 

A seguir, os autores analisaram se essa associação entre a frequência de células pré-existentes e a qualidade da resposta de células T era válida somente para os idosos. A resposta foi NÃO: a quantidade de células T de pré-existentes estava associada a uma resposta pior de células T contra a proteína Spike em diferentes faixas etárias. Eram os indivíduos com menor número de células T de memória pré- existentes que apresentaram maior produção de IL-21 (citocina que auxilia o sistema imune) e uma alta avidez funcional (que é a força de ligação entre proteínas de defesa e proteínas do organismo invasor) após a vacinação. Ainda, os autores constataram uma baixa capacidade de resposta dessas células, que representavam apenas 6,1% do conjunto de células T que reconhecia Spike após a vacinação. Além disso, a contribuição da população pré-existente de células T  para o repertório que se formou após a vacinação foi, em média, baixo, embora houvessem alguns indivíduos em que a contribuição dessas células foi significativa (maior que 15%). nesse grupo, que incluiu os indivíduos os idosos, a resposta de células T foi caracterizada como de baixa qualidade com base nos diferentes parâmetros usados para classificar essa resposta. Por exemplo, nesses pacientes com alta contribuição das células T pré-existentes, os autores observaram uma baixa capacidade de expansão das células T em geral e uma baixa estabilidade dos níveis do anticorpo IgG com o tempo. Todos esses dados sugerem que são as células T novas (virgens), ativadas durante a infecção ou a vacinação,  e não as células T de memória pré-existentes, que estão associadas a uma resposta imune de qualidade. Isso está de acordo com o que foi observado em idosos, que sabidamente possuem um baixo repertório de células T virgens, já que quase todo o seu conjunto de células T é formado por células de memória. Já contra a variante Omicron, os resultados observados foram um pouco diferentes: todas as faixas etárias pareceram ser afetadas de maneira semelhante pela perda da reatividade do sistema imune contra essa complicada variante.

Em resumo, é importante atentar o quanto a alta variabilidade da resposta imune ao SARS-CoV-2 é um fator essencial a ser considerado quando falamos de vacinação e infecção pelo vírus. A forma como as células T existentes anteriormente à exposição ao vírus SARS-COV-2 (seja através de vacinas ou pela infecção propriamente dita) afeta a qualidade da resposta imune ainda é incerta, mas os dados apresentados parecem indicar que a imunidade promovida pela vacina é determinada pelas células T virgens e de memória pré-existentes, com as evidências do estudo sugerindo que, quanto mais células T virgens ativadas, e quanto menos células pré-existentes participando, melhor a resposta à vacinação contra a COVID-19. Os indivíduos jovens que, como os idosos, apresentavam uma contribuição elevada das células T de memória pré-existentes, apresentaram efeitos semelhantes – baixa qualidade da resposta de células T – o que indica que este é um fator determinante para a qualidade da resposta imune ao vírus. Por fim, isso pode explicar parcialmente o porquê de os idosos apresentarem maior risco de desenvolver COVID-19 grave e pouca capacidade de recuperação do repertório comprometido mesmo com repetidas vacinações. Parece ser mesmo um caso em que a memória (nesse caso, cruzada) contra infecções relacionadas, não parece ter grande serventia para os seus detentores. Entretanto, as limitações do estudo, como o fato de ter-se analisado apenas populações de células T de sangue (várias células T de memória, talvez a maioria, são teciduais) não nos permitem colocar um ponto final no assunto. Não obstante, o estudo aqui apresentado chama a atenção para a necessidade de novas estratégias de vacinação que busquem otimizar a ativação de células T nos grupos de risco para COVID grave, como os idosos.

Referência:  Saggau et al., The pre-exposure SARS-CoV-2-specific T cell repertoire determines the quality of the immune response to vaccination, Immunity (2022), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.08.003