Bruno Lopes Breda – acadêmico do 6º ano de Medicina – UFRGS
Tiago Degani Veit – professor do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia – UFRGS
Apesar da ampla vacinação da população contra a COVID-19, as infecções seguem ocorrendo, muitas vezes de forma recorrente em alguns indivíduos. Entre as razões apontadas para essa alta recorrência da COVID, mesmo em indivíduos vacinados com múltiplas doses da vacina, está o surgimento de novas variantes como a Ômicron, capazes de escapar da ação do sistema imunológico. Entretanto, um estudo recente conduzido por pesquisadores da universidade de Duke, nos EUA, levantou uma nova explicação possível para a recorrência dessa e de outras infecções respiratórias após uma série de experimentos em camundongos: a existência de um “calcanhar de Aquiles” na mucosa nasal, onde os anticorpos que são gerados após a vacinação não seriam capazes de proteger. E onde seria esse calcanhar de Aquiles? Precisamente na parte da mucosa nasal que é responsável pelo olfato, a mucosa olfatória. Embora a existência dessa barreira imunológica ainda precisar ser confirmada em seres humanos, ela poderia explicar grande parte da razão de as vacinas atuais contra os vírus respiratórios como o influenza e o próprio SARS-CoV-2 apresentarem efetividade limitada.
Mas como os cientistas descobriram essa barreira imunológica?
Para avaliar as respostas imunes geradas na mucosa respiratória dos animais, os autores do estudo lançaram mão de dois vírus de camundongo (VSV e influenza) que, tal como o vírus SARS-CoV-2 em humanos, possuem a propriedade de infectar a mucosa olfatória. Ao infectarem nasalmente camundongos que nunca haviam contraído o VSV, foi notada ampla replicação viral na mucosa olfatória e a consequente invasão do sistema nervoso central dos animais, enquanto que nos camundongos que já haviam sido infectados previamente, não foi percebida essa replicação, o que sugere que a infecção natural (pela via nasal) é capaz de proteger os animais da reinfecção pelo VSV. Os autores também observaram que, nos animais imunes ao VSV, os anticorpos produzidos contra o vírus eram o elemento responsável pela proteção da mucosa olfatória contra esta infecção.
Quando temos uma infecção, nosso corpo produz anticorpos contra o microrganismo invasor, que podem ter duas origens: 1) anticorpos produzidos na medula óssea circulam pelo sangue e se difundem para os diferentes tecidos do corpo, ajudando na eliminação desse microrganismo; 2) em algumas partes do corpo, como as nossas mucosas respiratória e digestiva, contam com uma produção local de anticorpos. Esses anticorpos de mucosa são frequentemente a primeira linha de defesa contra reinfecções por um mesmo patógeno. Para estudar a diferença entre a proteção conferida pelos anticorpos circulantes e pelos anticorpos produzidos localmente nas mucosas, é possível transfundir os anticorpos circulantes de um animal imunizado para um animal não imunizado e então observar se esses anticorpos são suficientes para proteger o animal transfundido contra a infecção. Ao conduzir esses experimentos, entretanto, os pesquisadores constataram que os anticorpos transfundidos não foram suficientes para proteger os animais contra a infecção nasal pelo VSV.
Após descobrirem que os anticorpos circulantes falhavam em proteger a mucosa olfatória contra o VSV, o próximo passo foi elucidar se esses anticorpos transfundidos conseguiriam proteger alguma parte do trato respiratório superior. Para essa investigação, foi utilizada uma cepa do vírus influenza que infecta camundongos e que é capaz de infectar tanto a mucosa olfatória como a respiratória. Quando eles infectaram nasalmente os animais transfundidos com anticorpos contra este vírus, eles perceberam que a infecção provocada ficava restrita apenas à mucosa olfatória, sugerindo que os anticorpos circulantes eram capazes de chegar a praticamente toda a mucosa respiratória, menos a mucosa olfatória, ao contrário dos animais previamente infectados com o vírus, que não contraíram a infecção. Os autores então buscaram uma forma de verificar diretamente se os anticorpos da circulação conseguiam chegar ou não à mucosa olfatória, pois esta seria uma explicação para a falta de proteção observada nos animais transfundidos. Para isso, eles injetaram nos animais um tipo especial de anticorpo que se deposita especificamente nos tecidos das mucosas respiratória e olfatória e verificaram que os anticorpos injetados conseguiam chegar apenas à mucosa respiratória, mas não à mucosa olfatória. Isso confirmou que, de fato, existe uma barreira entre a circulação sistêmica e a mucosa olfatória que impede a passagem dos anticorpos do sangue para a mucosa olfatória. Em outras palavras, para os animais ficarem protegidos das infecções por esses vírus, é necessária a produção local de anticorpos na mucosa olfatória, o que acontece após uma infecção natural da mucosa nasal. Os autores então tentaram imunizar os animais com preparações vacinais contra esses vírus, e obervaram que apenas pela administração nasal dessas vacinas era possível proteger os animais contra a infecção pela via nasal.
Esse estudo enseja importantes considerações sobre os mecanismos de infecção e invasão não apenas do SARS-CoV-2, mas também dos demais patógenos na mucosa respiratória e olfatória. Talvez a principal consideração a fazer seja sobre a proteção que observamos com vacinas contra COVID-19, que, hoje sabemos, são eficientes na prevenção de doença grave, mas não na prevenção da infecção. É possível que a principal razão de as vacinas atuais contra COVID não serem eficientes em bloquear a infecção pelo SARS-CoV-2 seja devido à existência desta barreira hemato-olfatória, que ainda precisa ser confirmada em humanos. Se isso for confirmado, é possível que só possamos atingir uma imunização mais satisfatória contra a COVID – e, talvez, contra outras doenças respiratórias, como a gripe – quando as vacinas de administração nasal se tornarem mais difundidas. Felizmente, graças aos esforços de empresas farmacêuticas e instituições de pesquisa em todo o mundo, já contamos com algumas formulações vacinais de administração nasal contra a COVID e contra outras infecções nasais, e a tendência é de aumento no surgimento e no emprego desse tipo de vacina (leia o post sobre elas aqui).
Outra consideração sobre as implicações da existência desse “calcanhar de Aquiles” é que ela forneceria uma razão plausível para os já frequentes casos (re)infecção por COVID-19 com sequelas neurológicas e cognitivas, o que complementa a explicação atual, incompleta, do surgimento de novas variantes. A parte do epitélio respiratório que estaria desprotegida em pacientes que não tiveram infecção natural, o epitélio olfatório, possui conexões nervosas que são exploráveis pelos vírus, permitindo-os atingir o sistema nervoso central e provocando os sintomas neurológicos que podem permanecer por longos períodos após infecção, mesmo em pacientes que tiveram COVID leve. A possibilidade de as vacinas injetáveis que tomamos atualmente não conseguirem nos dotar de anticorpos que protejam a mucosa olfatória enseja que nós sigamos evitando a (re)infecção por esse vírus, o que é atingível apenas pelo uso de máscara e evitando aglomerações ou ambientes fechados.
Sem dúvidas, a descoberta desta estrutura que impede a chegada dos anticorpos da circulação na mucosa olfatória, uma vez confirmada em humanos, pode vir a se configurar como um ponto de partida para inúmeros avanços na prevenção de doenças respiratórias e na produção de novos medicamentos que possam atingir o sistema nervoso central por outras vias que não a via circulatória. Esse estudo é uma ótima ilustração da beleza que é a investigação científica. Em uma simplificação, a ciência nada mais é do que buscar respostas para dúvidas, e cremos ter nesse estudo um belíssimo e sofisticado exemplo de como isso se desenvolve a produção de conhecimento.
Referência:
S.A. Wellford, A.P. Moseman, K. Dao, K.E. Wright, A. Chen, J.E. Plevin, T.-C. Liao, N. Mehta, E.A. Moseman. Mucosal plasma cells are required to protect the upper airway and brain from infection. Immunity (2022), 10.1016/j.immuni.2022.08.017