Redigido por Bruna Lise Tusset, Luiz Gabriel Ferreira da Silva e Vinícius Schuster da Silva, graduandos em Biotecnologia, UFRGS.
Revisado por Dra. Adriana Simon Coitinho, Professora Associada do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da UFRGS.
O tratamento do câncer e de doenças autoimunes sempre foi um desafio para a ciência, seja pela dificuldade de eliminar todas as células cancerígenas ou por causa das variedades de mecanismos que o organismo utiliza para reconhecer e atacar suas próprias estruturas. Atualmente, os tratamentos mais usados no combate à progressão dessas doenças são as quimioterapias, radioterapias, intervenções cirúrgicas, uso de imunossupressores e moduladores da inflamação. Cada um deles com suas vantagens e, principalmente, limitações, as quais estão sob atenção constante para o desenvolvimento de novas tecnologias que possam superá-las. Um desses produtos, fruto da ciência, é a manipulação genética de células T. Chamadas de células CAR-T, elas são capazes de reprogramar células do sistema imune para reconhecer e eliminar moléculas e células específicas do corpo, trazendo mais especificidade para as respostas contra as patologias citadas.
Nosso corpo possui diversas barreiras para evitar infecções, doenças autoimunes e mecanismos de formação do câncer. Diversas células circulam pelo organismo fazendo a chamada imunovigilância: identificando padrões moleculares nas nossas células que demonstram se essas são saudáveis, defeituosas ou infectadas. Uma dessas células é o linfócito T citotóxico (ou T CD8), capaz de reconhecer proteínas estranhas na membrana das células, indicando que ela pode estar infectada por vírus ou mudando a expressão dos seus genes e se tornando uma célula tumoral, e liberar compostos que vão levar essa célula à morte. Entretanto, as patologias são espertas, uma vez que podem desenvolver mecanismos de driblar esse sistema, como os tumores que podem aumentar a expressão de proteínas que inibem a resposta imunológica ou criar um microambiente onde essas T CD8 não conseguem penetrar.
Pensando nisso, os cientistas decidiram aprimorar essas células T CD8 e criar uma nova célula, as células CAR-T, reprogramadas geneticamente para serem mais específicas em reconhecer células do sistema imune que causam a autoimunidade ou células tumorais, evitando os efeitos adversos da destruição de tecidos saudáveis. As células T receptoras de antígeno quimérico (CAR) são células T autólogas (ou seja, retiradas do próprio indivíduo) e que são desenhadas para expressar em sua membrana um identificador de antígenos específicos, ou seja, são projetadas para reconhecer proteínas que só as células tumorais, por exemplo, possuem, causando unicamente a destruição delas.
Esse identificador de proteínas é chamado de receptor quimérico, sendo construído a partir da combinação de estruturas já conhecidas pela ciência e que, quando unidas, são capazes de desempenhar a função citotóxica desejada. As CAR-T são extremamente eficientes pois, ao contrário das células T CD8 normais que precisam do auxílio de outras células e moléculas para destruir a célula alvo, as CAR-T são autossuficientes: identificam células defeituosas e já as eliminam, sem a necessidade das chamadas Células Apresentadoras de Antígeno, que são células especializadas em processar antígenos e apresentá-los na superfície para que sejam reconhecidos pelos linfócitos T, iniciando uma resposta imunológica. Entretanto, como diferentes tipos de doenças têm diferentes antígenos, ou seja, moléculas reconhecidas pelo sistema imune e que geram uma resposta de ataque específica, cada CAR é produzida para um antígeno específico, e assim, precisa ser desenhada para uma doença específica.
O uso de células CAR-T na terapia contra o câncer e doenças autoimunes têm mostrado resultados promissores em vários estudos e aplicações clínicas recentes. Dois casos de uso significativos incluem o tratamento de leucemias e linfomas e o tratamento da esclerose múltipla.
No caso das leucemias e linfomas, especialmente a leucemia linfoblástica aguda (LLA), a terapia CAR-T tem sido revolucionária. A FDA aprovou a primeira terapia CAR-T, chamada tisagenlecleucel (Kymriah), para tratar crianças e jovens adultos com LLA que não responderam a outros tratamentos. Estudos clínicos mostraram taxas de remissão impressionantes, proporcionando uma nova esperança para pacientes com prognósticos anteriormente sombrios. Em adultos, a terapia CAR-T tem sido utilizada com sucesso em linfomas não Hodgkin recidivantes ou refratários, como o linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). Essas terapias personalizadas têm mostrado não apenas eficácia, mas também durabilidade nas respostas, com alguns pacientes permanecendo em remissão por anos.
Outro caso de uso promissor é o tratamento da esclerose múltipla (EM). Esta doença autoimune afeta o sistema nervoso central, levando a sintomas debilitantes. Como dito anteriormente, cada célula CAR-T precisa ser desenhada para reconhecer e atacar um alvo específico. Para a EM, o antígeno alvo que pode ser desenhado para ser reconhecido pelas CAR-T poderia ser a proteína CD19. Isso porque a CD19 é uma proteína de superfície celular presente em praticamente todas células B. Estudos preliminares indicam que a eliminação das células B autorreativas pode diminuir a progressão da EM e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. A aplicação desta técnica ainda está em fases iniciais, mas os resultados iniciais são encorajadores e sugerem uma nova abordagem para o manejo de doenças autoimunes complexas.
Apesar de seu potencial revolucionário, a terapia CAR-T enfrenta desafios significativos relacionados ao custo. O desenvolvimento e a produção dessas terapias são caros, com valores que podem ultrapassar centenas de milhares de dólares por tratamento. Isso acontece porque é um processo que envolve várias etapas complexas: retirar as células T do paciente, modificá-las geneticamente, multiplicá-las em laboratório e, finalmente, devolvê-las ao corpo do paciente. Esses custos tornam a terapia inacessível para muitos pacientes e sistemas de saúde ao redor do mundo. Pesquisas estão sendo conduzidas para tornar essa tecnologia mais acessível, explorando maneiras de otimizar e automatizar o processo de produção, além de desenvolver novas abordagens que possam reduzir os custos. Tornar a terapia CAR-T mais econômica pode não apenas salvar mais vidas, mas também abrir caminho para sua aplicação em uma gama mais ampla de doenças, representando um avanço significativo para a medicina do futuro.
Referências:
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Essa tecnologia continua inacessível aos pacientes q precisam dela para ter uma possível qualidade de vida? É aplicável quem é portador de artrite reumatóide?
Há grupos de pacientes voluntários em estudos? Se sim, Como o paciente faz para participar?
O Centro de Terapia Celular da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP é um dos principais centros de pesquisa e desenvolvimento dessa terapia no país, e colabora com o Instituto Butantan e o Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto. Alguns protocolos de pesquisa clínica usando células CAR-T para alguns tipos de câncer, principalmente, linfomas já foram testados com sucesso em vários casos. O tratamento ainda é extremamente caro no Brasil, mas também em outros países. Desta forma, existem voluntários que se candidatam aos protocolos experimentais.
No momento, os principais protocolos utilizando células CAR-T estão voltados à área de tumores, mas já existem estudos para emprego desta tecnologia em doenças autoimunes como a artrite reumatóide. Para participar, o paciente precisa se candidatar a algum centro de pesquisa que esteja desenvolvendo protocolos clínicos neste sentido e ser elegível para os critérios de inclusão da pesquisa. Estes mesmos centros de pesquisa no Brasil também investigam o potencial desta terapia em outras condições.